最多减龄7岁！香港大学骆珊教授团队证实二甲双胍抗衰作用！

作为抗衰界的明星药物之一，二甲双胍的抗衰功效究竟如何，一直都是众说纷纭。至今都没有研究明确证实其对于健康人群的延寿作用。

最知名的相关项目无非是TAME，然而它自从诞生之后也久久不见启动的消息，让诸位抗衰爱好者们等的是心急火燎。

图注：TAME项目负责人Barzilai博士

幸运的是，就在最近，咱们中国的科学家点亮了新的曙光！

近日，来自中国香港大学的骆珊教授团队在柳叶刀子刊Lancet Healthy Longevity发表文章 ，宣布证实二甲双胍在健康人群中的抗衰功效，并找到作用靶点[1]。

本次研究纳入32万人群数据，首次从遗传角度证实了服用二甲双胍可以同时逆转糖尿病患者与健康人群的表观年龄，最多可达7年。

首先，基础的数据显示，相比男性，女性的表观年龄更年轻，端粒长度也更长。此外表观年龄随着实际年龄的增加而增加，而端粒长度则随着实际年龄的增加而减少，这与其他研究的发现是一致的 [2, 3]。

而后，通过对数据的进一步分析，研究者发现，参与者平均血糖浓度降低与较年轻的表观年龄正相关（平均血糖浓度每降低一个百分点，表观年龄年轻3.35到3.28岁）。

但是，随着平均血糖浓度的变化，端粒长度却几乎没有变化。

这一结果意味着，二甲双胍确实对健康人群有抗衰作用，但可能并非通过延长端粒的方式实现。

那么，二甲双胍究竟是怎样实现寿命延长的呢？研究者们同样给出了答案。

在系统地检索了相关文献后，研究者们确定了二甲双胍可能发挥作用的四个通路：AMPK、ETFDH、GPD1 和 PEN2，而后分别对这四大通路一一进行了分析。

其中，AMPK通路和GDP1通路诱导的平均血糖浓度降低均可以逆转表观年龄，最多约7岁，而GDP1通路还会引起端粒长度更长（约0.0.3到0.53），AMPK通路却不会。在剩余的两个通路上则没有观察到逆转衰老、增长寿命的作用。

作为咱们的老朋友，AMPK通路自不必多说。GPD1通路指的是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶1通路，主要涉及葡萄糖代谢的开始阶段。

图注：AMPK和GPD1通路诱导的平均血糖浓度降低对表观年龄和白细胞端粒长度的影响

对此，作者指出，这可能意味着二甲双胍正是通过降低机体血糖水平的方式发挥其抗衰功效的。

此外，本次研究还对比了服用二甲双胍和其他抗糖尿病药物的2型糖尿病患者的数据，结果与在健康人群中得出的结论保持一致，这进一步佐证了二甲双胍的抗衰功效。

本次研究纳入的约32万名参与者的生物数据均来源于英国生物银行，由研究人员在50万人的数据中精挑细选而出 [4]，其中约15万名男性，17万名女性，并包含约2万多名糖尿病患者 [4]。

图注：本次实验纳入对象的人口学数据情况

在此基础上，科学家们选取了表观遗传时钟PhenoAge以及白细胞端粒长度两款生物标志物作为衡量寿命变化的根据。

其中，PhenoAge是最经典最权威的三大表观遗传时钟之一 [2]，可以基于DNA甲基化和其他多种分子标志物综合预测个体的生物学年龄，而端粒长度则是体现细胞老化水平的重要标志物，通过外周血采集即可获得，两者结合便可以从宏观和微观两个角度全面地衡量个体的衰老水平。

基于实验设计，研究团队选择了参与者体内糖化血红蛋白的水平（HbA1c，可有效反映过去一段时间的平均血糖浓度）作为服用二甲双胍情况的代表（具体原因咱们留到下一部分讲）。

熟悉临床实验设计的朋友们可能一经发现，本次研究并没有使用RCT（随机对照试验）这一权威性最高的研究方法，也没有像TAME一样，去招募大量的受试者来长期服用二甲双胍，追踪观察他们的生理指标变化。

但这并不影响这次研究对于整个二甲双胍抗衰领域的重大价值。

相反，骆珊教授和她的研究团队通过巧妙的实验设计以及细致精准的数据分析，将第一缕曙光引入了这个雾霾重重的领域。

图片来源：https://www.ftvnews.com.tw/news/detail/2022C06W0191

这里咱们不得不提一提研究团队用到的一个重要研究方法：孟德尔随机化。

图注：孟德尔随机化方法的一个例子，其中X可以是二甲双胍，Y是抗衰，Z是相关的基因突变，U是服用二甲双胍可能导致的其他有抗衰效果的影响

简单的来说，通过使用孟德尔随机化的方法，研究者不再需要关注参与者二甲双胍的服用情况，而是直接聚焦于服用二甲双胍之后的一项重要生理参数变化情况：糖化血红蛋白 A1c (HbA1c)。接着筛选出参与者中存在会导致HbA1c异常的基因变异的个体，通过研究这些个体的表观年龄和白细胞端粒长度情况来分析其与二甲双胍服用的相关性。

在系统地检索了文献和药物知识数据库后，研究者们确定了与二甲双胍发挥作用相关的十个蛋白质编码基因。

图注：大名鼎鼎的PEN2通路，也就是林通路，由我国林圣彩院士团队发现

接下来，研究者就只需要判断参与者中这十个蛋白质编码基因的变异情况，并结合他们会影响到的四个通路，就可以分析二甲双胍是通过哪条通路，如何与参与者的表观年龄以及白细胞端粒长度相联系的。

换句话说，研究者们巧妙地使用了一个类似“隔山打牛”的方法，绕过了二甲双胍的服用剂量这一大山，将基因变异这一更容易获取的数据作为“分组”方法。

如此这般，二甲双胍与寿命之间的关系便昭然若揭了。不得不令人赞叹，咱们的科研工作者们的巧思。

TimePie点评

当然，这一研究同样存在一定的局限性，

首先，本次研究仅考虑了二甲双胍诱导的HbA1c机制，因而无法确定二甲双胍的总体效果；

其次，本次研究中选择了基于PhenoAge模型计算的表观年龄作为寿命的生物标志物，而PhenoAge 的计算包括葡萄糖，它可以被二甲双胍影响，因此结果可能反映的是二甲双胍对血糖的影响而非寿命。

最后，本次纳入的参与者均为英国白人，且他们平均比一般人群更健康，这可能导致高估本研究中观察到的二甲双胍的有益作用，且限制了实验结果在其他人种群体中的应用。

总结来说，咱们中国学者的这篇研究从理论层面初步证实了，二甲双胍在健康人群以及糖尿病患者中，通过AMPK和GPD1通路降低了人体内糖化血红蛋白（HbA1c）的浓度，从而逆转表观年龄，实现健康衰老，可以说是二甲双胍研究史上重要的一大步。

派派这里还得自豪地说一句，二甲双胍的上一条大新闻，PEN2通路的发现，同样是我们中国的林圣彩院士团队的成果，不得不说，二甲双胍的抗衰封神之路，十有五六离不开咱们国人的努力。

—— TIMEPIE ——
这里是只做硬核续命学研究的TIMEPIE，专注“长寿科技”科普。欢迎评论区留下你的观点和我们一起讨论。此外，【衰老干预大会】正在筹备中，通过这张”长寿船票“可与国内外顶尖学者大咖面对面交流，获得前沿科研信息和抗衰理念。同时开放招展，诚邀相关企业、机构共同参加，感兴趣欢迎来对话框交流。