阿尔茨海默AD最新研究进展2023年7月

从1998年-2021年间，全球有198个AD新药在临床中遭遇失败，临床成功率仅有2%。这未能浇灭科学家攻克AD的决心，根据阿尔茨海默病药物研究基金会（ADDF）的报告，截止2021年，仍有118种疗法在研，其中占比最高的就是针对错误折叠蛋白的疗法。

【1】20年来首款！阿尔茨海默病新药获FDA完全批准

2023年7月6日，FDA宣布，将阿尔茨海默病新药lecanemab（商品名Leqembi）转为传统批准。据悉，这是首款靶向β-淀粉样蛋白、且由加速批准转为传统批准的阿尔茨海默病药物，也是20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新药。

FDA的这一决定将具有特殊意义，因为目前医疗保险机构一直在推迟对lecanemab的 报销支付，直到它能够得到FDA的完全批准，其治疗费用为每年26500美元。

lecanemab同样由卫材（Eisai）和渤健（Biogen）合作开发，2022年11月29日，该药物的三期临床试验结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），这项针对近1800名早期阿尔茨海默病患者的临床试验结果显示，该药物能使阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减慢27%。

【2】Aging Cell：端粒缩短或会增加机体患阿尔兹海默病的风险

2023-07-07报道，近日，一篇发表在国际杂志Aging Cell上题为“Mid‐life leukocyte telomere length and dementia risk: An observational and mendelian randomization study of 435,046 UK Biobank participants”的研究报告中，来自康涅狄格大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，中年时期机体较短的端粒或与患阿尔兹海默病风险较高有关。

这篇研究报告中，研究人员都想知道与衰老密切相关的阿尔兹海默病和相关的痴呆症是否也与端粒的缩短有关，他们分析了英国生物样本库中超过4.3万名参与者的数据，这项研究仅限于具有欧洲血统的参与者，旨在减少因种族差异而导致的端粒长度的潜在差异；此外，研究人员还分析了参与者在中年时期机体的端粒长度，随后检查了是否其在接下来的12年里患上了阿尔兹海默病或相关的痴呆症。

研究者Kuo说道，在某些情况下，当人们采取一种更为健康的饮食且进行更多的锻炼时，机体端粒缩短的速度就会减缓，如果更长的端粒实际上能降低机体患阿尔兹海默病的风险，那么这就给了人们多一种采取健康生活方式的理由。

原文：DOI:10.1111/acel.13808

【3】《BMC医学》：国内首次！宣武医院贾建平团队发现阿尔茨海默病新机制

2023-07-14报道，近日，由首都医科大学宣武医院贾建平领衔的研究团队，在著名期刊BMC Medicine上发表了一项重要研究成果，让我们对阿尔茨海默病的发病机制有了新的认知。 他们在中国FAD患者体内发现了一个罕见的ZDHHC21基因功能增益突变，突变后的ZDHHC21T209S蛋白会提升Aβ前体蛋白（APP）和酪氨酸蛋白激酶FYN的棕榈酰化水平，一方面导致APP更容易融入细胞膜，被切割成有毒的Aβ40和Aβ42，另一方面通过FYN通路损害突触功能，导致神经元死亡。

据了解，这是我国科学家首次在中国人群APP和PSEN1/2之外的基因上发现阿尔茨海默病致病基因突变。这一发现不仅让我们对阿尔茨海默病的病理过程有了新认知，也提示棕榈酰化抑制剂可能是治疗阿尔茨海默病的潜在药物。

原文：doi:10.1186/s12916-023-02930-7

【4】Acta Pharmacologica Sinica: 丹酚酸B改善早期阿尔茨海默病小鼠模型的视网膜缺陷

2023-07-13报道，近日，来自厦门大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Salvianolic acid B ameliorates retinal deficits in an early-stage Alzheimer’s disease mouse model through downregulating BACE1 and Aβ generation”的文章，该研究揭示了丹酚酸B通过下调BACE1和Aβ的生成改善早期阿尔茨海默病小鼠模型的视网膜缺陷。

在本研究中，研究者观察了丹参B对早期AD视网膜病变的治疗作用。1个月龄携带5个家族性AD突变(5×FAD)的转基因小鼠，用丹参酮B治疗。三个月。治疗结束后进行视网膜功能和结构评估，Morris水迷宫测试评估认知功能。研究者发现，4个月龄的5×FAD小鼠表现出明显的视网膜结构和功能缺陷，经Sal B治疗后显著改善。 相比之下，未经治疗的4个月大的5×FAD小鼠与野生型小鼠相比没有表现出认知障碍。在SH-SY5Y-APP751细胞中，我们发现SAL B(10μM)显著降低BACE1的表达和对高尔基体的分选，从而通过抑制APP的β裂解来减少Aβ的产生。 此外，研究者还发现SAL B有效地抑制了5×FAD小鼠视网膜Aβ斑块沉积所诱导的小胶质细胞活化和相关的炎性细胞因子的释放。综上所述，本结果表明，视网膜的功能损害发生在认知能力下降之前，这表明视网膜是早期诊断AD的有价值的参考。SAL B通过调节AD早期APP的处理和Aβ的生成来改善视网膜缺陷，是治疗早期AD的一种潜在的治疗干预措施。

原文：doi: 10.1038/s41401-023-01125-3.

【5】Cell子刊：利用人类大脑发育的干细胞模型提示阿尔茨海默病的胚胎起源

2023-06-30报道，在一项新的研究中，美国德克萨斯大学圣安东尼奥分校的Jenny Hsieh及其同事们研究了与AD相关的基因突变如何影响早期的人类大脑发育。相关研究结果于2023年6月22日在线发表在Stem Cell Reports期刊上，论文标题为“Familial Alzheimer’s disease-associated PSEN1 mutations affect neurodevelopment through increased Notch signaling”。

这些作者利用携带家族性AD突变的经过CRISPR编辑的干细胞系培育出所谓的皮质球体（cortical sphere），即类似人类胚胎大脑的小细胞团。有趣的是，AD突变干扰了这些皮质球体的正常发育，与没有AD突变的皮质球体相比，携带AD突变的皮质球体更大，包含的成熟的功能性的神经元更少。

通过确定内在的分子途径，这些作者可以在他们的皮质球体模型中确定恢复正常大脑发育的干预点。有趣的是，不同类型的AD相关突变在这些皮质球体中引起了不同的发育异常，突出了为每名患者单独定制治疗方法的必要性。 这些研究结果为研究早期阶段的AD铺平了道路，有可能以针对患者的方式确定更有效或预防性的AD治疗方法。

原文：doi:10.1016/j.stemcr.2023.05.018.

【6】《分子精神病学》：近期大热的tau，会是治疗阿尔茨海默病的有效靶点吗？

2023-07-10报道，近期，《分子精神病学》杂志发表了一篇综述，总结了以调节tau蛋白超磷酸化为目的的AD新药。

【7】JAD：发现人类玻璃体液中的生物标志物与阿尔茨海默病之间存在显著相关性

2023-06-30报道，在一项新的研究中，来自美国波士顿大学医学中心的研究人员发现眼睛玻璃体液（vitreous humor）中的生物标志物与死后大脑和眼睛组织中病理证实的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和慢性创伤性脑病（Chronic Traumatic Encephalopathy, CTE）病例之间存在显著的相关性。这项探索性研究表明玻璃体中的生物标志物可能用来诊断神经病理学疾病。相关研究结果发表在Journal of Alzheimer's Disease期刊上，论文标题为“Vitreous Humor Biomarkers Reflect Pathological Changes in the Brain for Alzheimer’s Disease and Chronic Traumatic Encephalopathy”。

在这项新的研究中，这些作者发现了玻璃体液生物标志物---包括总Tau和神经丝轻链（neurofilament light-chain, NfL）---与病理证实的AD和CTE之间的关联性。玻璃体液中这些神经退行性蛋白的改变证实了眼睛反映了大脑中的神经病理变化，并进一步支持对眼睛在这些疾病诊断中的潜在作用进行研究。 这些研究结果建立在这些作者之前的研究工作之上，即玻璃体液中的生物标志物与认知正常和轻度认知障碍的患者的认知功能有关。这些发现也为今后继续研究生物标志物和其他眼液在AD和CTE等疾病的诊断、预后和管理方面的作用奠定了基础。

原文：doi:10.3233/JAD-230167.

【8】Nat Commun：重大进展！利用ClearTau平台在体外重建类似病理的Tau原纤维，用于研究阿尔茨海默病等神经退行性疾病

2023-07-06报道，在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员开发了ClearTau，这是一种创新的方法和平台，用于重建阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中发现的蛋白Tau的聚集物。这一突破可能会加快Tau相关疾病的诊断和靶向治疗的开发。相关研究结果于2023年7月4日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Fully co-factor-free ClearTau platform produces seeding-competent Tau fibrils for reconstructing pathological Tau aggregates”。

在这项新的研究中，这些作者开发出了ClearTau，一种创新的、快速的、廉价的和有效的方法来产生Tau原纤维，而且不需要辅助因子。ClearTau使我们有可能重建在Tau蛋白病患者大脑中发现的Tau聚集物的复杂性，并开发疾病特异性的治疗性药物和成像工具。 ClearTau是由EPFL生命科学学院博士生Galina Limorenko和她的导师HIlal Lashuel教授共同发明的。ClearTau使用事先粘附（“固定”）在用于制造Tau原纤维的试管表面的肝素，并且比以前的方法更快地制造大量纯净的Tau原纤维。 Limorenko说，“纯净的Tau的想法受到了医疗设备中经常采用的技术的启发，如血液灌流或透析设备，其中肝素分子固定化在内管上被用来防止血液凝结，同时防止它渗入血液中。我想，为什么不把这个应用于Tau呢？” Limorenko和Lashuel认为他们可以使用固定化的肝素或其他已知可诱导Tau聚集的辅助因子来促使这种蛋白改变它的形状并聚集。Limorenko说，“因为这些辅助因子附着在试管的表面，它们不会进入生长中的Tau原纤维内部，改变它们的结构或改变它们与其他分子的正常相互作用。我们试过了，它起作用了。”

原文：2023, doi:10.1038/s41467-023-39314-7.

【9】Nature：髓鞘缺陷会促进阿尔茨海默病中的淀粉样斑块沉积

2023-06-08报道，在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克多学科科学研究所的研究人员发现这种有缺陷的髓鞘会积极促进阿尔茨海默病的疾病相关变化。减缓与年龄有关的髓鞘损伤可能为预防这种疾病或推迟它未来的进展开辟新途径。相关研究结果于2023年5月31日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Myelin dysfunction drives amyloid-β deposition in models of Alzheimer’s disease”。

Nave说，“这项新的研究首次发现衰老的大脑中的髓鞘缺陷会增加Aβ肽沉积的风险。我们希望这将导致新的治疗方法。如果我们成功地减缓了与年龄有关的髓鞘损伤，这也可能预防或减缓阿尔茨海默病。”

原文：doi:10.1038/s41586-023-06120-6.

【10】Science子刊：睡眠不足为什么会促进阿尔茨海默病？

2023-06-05报道，近日，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice 的研究论文。

研究团队在多种阿尔茨海默病小鼠模型中证实，睡眠剥夺会阻止大脑中小胶质细胞在睡眠周期中正确清除β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，而Aβ沉积是阿尔茨海默病的关键标志。这一发现有助于解释长期观察到的睡眠不足与神经变性之间的联系。

研究团队发现，与正常睡眠模式的5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型相比，睡眠剥夺不仅增强了TREM2依赖性的Aβ斑块沉积，而且还诱导了不依赖于实质性Aβ斑块存在的小胶质细胞反应。 研究团队还使用透射电子显微镜研究了溶酶体形态，发现了其中的异常，特别是在没有Aβ斑块的小鼠中，并且还观察到小胶质细胞和神经元中溶酶体成熟损伤以TREM2依赖的方式存在，这表明睡眠的改变影响了神经免疫串扰（Cross-talk）。 无偏倚转录组分析和蛋白质组分析提供了由睡眠剥夺触发的功能途径的机制见解，这些途径是TREM2和Aβ病理所特有的，并在代谢失衡上汇聚。这些研究结果强调，睡眠剥夺通过改变代谢能力来应对长时间清醒的能量需求，直接影响小胶质细胞的反应性，而这一过程依赖于TREM2，这导致了进一步的Aβ沉积，这强调了睡眠调节作为一种有希望的阿尔茨海默病治疗方法的重要性。

【11】Sci Transl Med：肠道菌群的改变或是阿尔兹海默病发生的早期迹象

2023-06-30报道，近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer's disease”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，处于阿尔兹海默病早期阶段的患者机体肠道中存在着多种多样异于健康人群机体肠道菌群的细菌群落，在这一阶段中，患者大脑的改变已经开始发生，但其认知功能或许还并未明显显现出来。相关研究结果或有望帮助研究人员分析机体的肠道菌群从而识别出患痴呆症高风险的人群，并设计出能改变微生物组的预防性疗法来避免机体的认知功能下降。

文章中，研究人员评估了所有参与者，这些参与者的认知功能正常，作为该研究的一部分，参与者还被要求提供粪便、血液和脑脊髓液样本，同时还记录了其饮食日志，并接受了PET和MRI大脑扫描。为了区分已经处于阿尔兹海默病早期阶段的参与者和健康人群，研究人员通过电脑啊扫描和脑脊液分析来寻找β淀粉样蛋白和tau蛋白积累的迹象，在164名参与者中，大约三分之一（49名参与者）表现出了早期阿尔兹海默病的迹象。本文研究结果表明，临床前阿尔兹海默病神经病理学与肠道微生物组之间的关联或许有望改善科学家们理解阿尔兹海默病的病因学或成因，也能帮助识别出阿尔兹海默病风险的肠道来源生物标志物。

原文：DOI: 10.1126/scitranslmed.abo2984

【12】《自然·免疫学》：科学家首次发现，小胶质细胞见血恶变，促进阿尔茨海默病等神经疾病进展！

2023-06-14报道，近日，一篇发表在《自然·免疫学》期刊上的文章首次全面回答了这个问题，揭示渗入大脑的血液如何劫持大脑的免疫系统。美国格拉德斯通研究所的Katerina Akassoglou和她的同事们利用多基因组学技术分析发现，血液中的纤维蛋白能够激活小胶质细胞的氧化应激、神经变性相关基因的表达，诱导小胶质细胞功能转变为神经毒性，从而促进神经系统发生退行性变化和炎症反应。

这项研究结果表明，通过针对纤维蛋白进行靶向治疗，可以有选择性地抑制“有害”小胶质细胞的功能，而不影响其正常的保护功能，从而帮助神经系统免受损伤。这为神经系统疾病的研究提供了重要线索，也为治疗策略提供了新的方向。

【13】Genes Dis：我国科学家发现一种与晚发性阿尔茨海默病相关的新型APP突变---E674Q

2023-05-30报道，在这项新的研究中，来自中国上海交通大学、复旦大学、武汉大学和厦门大学的研究人员在一名70多岁时出现记忆衰退的中国患者身上发现了这种上海APP突变。神经成像技术证实了广泛的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积的存在，这是AD的一个关键标志。相关研究结果近期发表在Genes & Diseases期刊上，论文标题为“E674Q (Shanghai APP mutant), a novel amyloid precursor protein mutation, in familial late-onset Alzheimer's disease”。

这种新型上海APP突变的发现为深入研究晚发性AD的分子机制提供了一个独特的机会。进一步研究E674Q突变的影响对于探索可能减缓或阻止AD进展的靶向疗法或干预措施至关重要。 通过了解这种特定的突变如何促成晚发性AD的发病和进展，科学家们可能能够设计出新的策略来预防或治疗这种毁灭性的疾病，最终改善数千万患者及其家庭的生活质量。

原文：doi:10.1016/j.gendis.2023.02.051.