CLDN18.2单抗胃癌率先撞线，ADC/双抗紧随，胰腺癌在望
我最欣赏的一篇小说的开头，至今对我冲击都很大，是杜拉斯《情人》小说开篇：“我已经老了。有一天，在一处公共场所的大厅里，有一个男人向我走来，他主动介绍自己，他对我说：我认识你，我永远记得你。那时候，你还很年轻，人人都说你很美。现在，我是特地来告诉你，对我来说，我觉得你比年轻时还要美，那时你是年轻女人，与你年轻时相比，我更爱你现在备受摧残的容貌。” 这句话也激励着我，不要聚焦必然被时间摧残的容颜外貌，要专注自身内心的锻造和提升，我期望未来的自己是温润如玉，谦卑博爱的。那要想成为这种人，你现在要做的就是坚持走在自信正确的道路上，还是需要保持每天笔耕不辍的节奏。
随着时间的推移，很多在资本助推起来的Biotech或所谓的Biopharma公司，逐步感受到创新药赛道如若没有后续产品将陷入怎样的无故事可讲的尴尬处境。从双抗ADC到其他潜在明星靶点ADC的概念的提出到I期试验的探索，无不凸显着创新产品概念与实际的差距。在后PD-1时代的潜在明星靶点，Claudin18.2、CD47无疑都是极具幻想的靶点。且在Claudin18.2抗体III期研究成功利好基础上，也有企业在布局Claudin 18.2/CD47双抗，风险和机遇并存。近期又看到安斯泰来在研的Claudin18.2单抗zolbetuximab的III期研究具体数据将详细公布，本人也特别好奇具体的数据，特别是患者基线，这是一项研究能否最终获得FDA批准的核心要素。并不是任何一项企业发起的III期研究成功就能获得FDA的批准。
——快 讯——
2023年1月20日，安斯泰来宣布将在2023 ASCO GI 大会上公布Claudin 18.2单抗zolbetuximab的III期研究Spotlight详细数据。
其实，早在2022年11月17日，安斯泰来就宣布Claudin18.2抗体Zolbetuximab+化疗联合治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的复发性转移性胃癌的三期临床SPOTLIGHT达到主要终点。
——ASCO GI 23详细数据——
研究要点：
Zolbetuximab是一种研究性单克隆抗体，其靶向CLDN18.2，一种在癌性胃上皮细胞上表达的蛋白质。
Claudin 18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或GEJ患者随机1:1分配两组，分别采用Zolbetuximab加mFOLFOX6或安慰剂加mFOLFOX6的治疗方案。
Zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗显著改善了无进展生存率和总生存率。
在Claudin 18.2（CLDN18.2）阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管接合部（GEJ）腺癌（LBA292）患者中，Zolbetuximab联合亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂（mFOLFOX6）的一线治疗显著延长了无进展和总生存期。
全球3期SPOTLIGHT试验（NCT03504397）的结果在2023年ASCO GI 研讨会上由日本卡什瓦国立癌症中心东医院的Kohei Shitara医学博士介绍。
研究原理和设计
Zolbetuximab是一种研究性单克隆抗体，其靶向CLDN18.2，一种在癌性胃上皮细胞上表达的蛋白质。早期的一项2期研究表明，Zolbetuximab联合化疗可提高局部晚期不可切除或转移性胃/GEJ腺癌患者的生存率。
在SPOTLIGHT试验中，参与者被随机分配为1:1服用Zolbetuximab加mFOLFOX6（283名参与者）或安慰剂加mFORFOX6，282名参与者）。主要终点是无进展生存率（根据RECIST 1.1，独立审查委员会）。总生存率是次要终点，仅在无进展生存率具有统计学意义时计算。
参与者的中位年龄为62岁，62%为男性，69%为非亚裔，31%为亚裔。77%的参与者的主要部位是胃，22.6%的参与者在≥3个器官中有转移。
研究结果
疗效结果汇总在表中。Zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗显著改善了无进展生存率和总生存率，这一发现在大多数分析的亚组中是一致的。
Shitara博士说：“这显然是一项积极的试验，有望获得Zolbetuximab的监管批准，尤其是对于CLDN18.2阳性的患者，将成为标准治疗，尤其是对于CLDN18.2阳性的患者。”
他还指出，在这一患者群体中进行的全球试验中，观察到的18个月总生存期中位数是罕见的。
在Zolbetuximab加mFOLFOX6组中，最常报告的治疗紧急不良事件是恶心（81.0%vs 60.8%，在唑贝妥昔单抗组vs安慰剂组）、呕吐（64.5%vs 34.5%）和食欲下降（47.0%vs 33.5%）。
两个治疗组的严重不良事件发生率相似（44.8%Zolbetuximab+mFOLFOS6 vs 43.5%安慰剂+mFORFOX6）。
“Zolbetuximab是自十多年前曲妥珠单抗（trastuzumab）以来，除免疫检查点抑制剂外的第一种分子靶向治疗，在晚期胃癌和GEJ癌症的一线治疗中显示出具有统计学意义的生存益处。”——David H.Wang博士
正在对患者报告的结果进行分析，但两个治疗组之间似乎没有差异。
Zolbetuximab的其他研究正在进行中。在第3阶段GLOW试验（NCT03653507）中，CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期无法切除或转移性胃癌或GEJ癌症患者接受Zolbetuximab加卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）或安慰剂加CAPOX治疗。这项研究最近报告达到其主要终点。
2022年10月1日，信达生物IBI343的临床试验申请获得NMPA受理。IBI343是信达生物内研首款ADC，靶点为claudin18.2，具有旁观者效应，能够杀伤抗原低表达癌细胞。由此可见，信达生物也开始布局已经有内卷趋势的claudin18.2靶点，且是以ADC的药物形式。
2022年12月8日，荣昌生物宣布：公司注射用RC118获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的两项孤儿药资格认定，分别针对胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌适应症。注射用RC118是荣昌生物自主研发的创新型抗体偶联药物（ADC），用于治疗Claudin 18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤患者。该产品于2021年9月获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的I期临床试验批件。目前，正在进行剂量爬坡研究，并表现出良好的安全性与耐受性。
2022年3月11日，据CDE官网公示，共有三款CLDN18.2靶向药物临床试验申请获批，分别为：
再鼎医药CLDN18.2单抗ZL-1211；
君实生物的CLDN18.2 ADC JS107，也是君实生物进入临床阶段的第2款靶向CLDN18.2的药物。另一款CLDN18.2单抗JS012已于2021年11月获批临床；
普米斯生物Claudin18.2/4-1BB双抗-PM1032 注射液。
上述的企业都在布局基于Claudin18.2的单抗或ADC药物，而普米斯开始尝试基于Claudin18.2为基础靶点，进行双抗的研究探索（Claudin18.2/4-1BB双抗）。鉴于近期一直在追踪CD47靶点的研究进展，也发现有企业在布局Claudin18.2/CD47双抗，机制上是否可行呢？详情见CLDN18.2靶点丨抗体III期成功，ADC获FDA两项孤儿药资格
——Claudin 18.2 靶点研发加速内卷——
Claudin 蛋白结构
在介绍Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶点前，首先得介绍Claudins，Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。Claudins蛋白家族共有24个成员，具有4个跨膜结构域。其中，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。
有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。然而, 癌细胞组织间隙的松散结构却使CLDN18.2暴露于蛋白类大分子药物下变成可能, 因此CLDN18.2是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。此外，不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异。以胃癌为例，Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。所以，Claudin 18.2靶点竞争激烈，是有原因的。
2021年7月8日，专注于自免及肿瘤疾病领域的Biotech企业—康诺亚生物，正式在港交所上市。研发管线中的CMG901，为为全球首个Claudin 18.2 ADC药物，由康诺亚与乐普生物旗下美雅珂联合研发。
小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表现出远远优于Claudin 18.2抗体的抗肿瘤活性。下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息：
资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网
—总结—
Her2在胃癌领域的成功探索，极大地促进了ADC药物的研发进展，相较于Trop2 ADC项目的接连失败，基于已成药靶点的探索，是价值回调后的稳妥选择。而胃癌患者的低Her2阳性率，让很多胃癌患者无缘Her2靶向药物，亟待新靶点新药物的惠及。Claudin 18.2靶点的高阳性率及目前的临床在研数据披露，令人振奋。期望能够在如此众多的产品类型中，成功实现商业化，惠及更多的患者。
——CLDN18.2会否带来胰腺癌突破——
胰腺癌，因为潜在的临床尚未满足且没有免疫适应症批准的实体瘤，胰腺癌首当其中。但这个窗口期不会太长，所以，胰腺癌一线的竞争，将是接下来Biotech企业和MNC应该重点关注的癌种，且通过前期众多自己查阅到的相关资料 ，我觉得，claudin18.2在胰腺癌领域，潜在搭配的靶点，我心目中有我最合适的选择。但鉴于防止引起误导和不必要的麻烦，按下不表。昨天在上海，有很愉悦的一次拜访沟通，天马行空的畅谈，收获很多，也验证了我很多在胰腺癌领域的一些观点，毕竟我的很多想法全是自己瞎猜的，缺少验证数据。但正如当年我在读书时畅想ADC的未来是PDC时，也没想到现在真有PDC赛道。不扯太远了，先说早上看到信达生物开始布局CD3/Claudin18.2双抗：
信达生物制药（苏州）有限公司正在开展一项评估IBI389（CD3和Claudin18.2双特异性抗体）单药或联合治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心、Ia/Ib期研究。这项研究已得到国家药品监督管理局的批准（2021LP01491）。
更让我精准预判的是分中心选择，跟我心目中的一摸一样。只是我是预期4家，他是3家。
最后这个章节，我说下隐忧，CD3/Claudin18.2双抗，虽然具体结构没公布，但靶点选择已经很明确了，起到连接作用，一端通过CD3连接T细胞，一端通过Claudin18.2连接肿瘤细胞，Claudin18.2在特定癌种上高度表达，相对会减少CD3/Claudin18.2双抗在体内由于CD3靶点而导致的T细胞过度攻击正常组织。但恰恰最大隐忧也源于此，信达已经不容易了，我就不说了。从刘晓林出走，我就不再关注信达这家企业了，只是好奇，Claudin18.2在胰腺癌领域什么时候能够突破。
