中国细胞治疗新药开发和产业化发展的机遇与挑战
细胞治疗，代表着未来医学发展的趋势。随着支持政策的持续推出和技术的不断迭代，人们看到了细胞治疗产业的无限希望。
01
全球细胞治疗产业发展现状
生物医药的发展，从基础研究到转化研究，最终形成临床治疗产品，不是一蹴而就的。无论是最早的干细胞移植，还是现在的CAR-T治疗，都是踩在巨人的肩膀上摸索慢慢实践的。
细胞治疗也一样，从Thomas医生开展最早的骨髓移植，并于1990年拿到诺贝尔奖开始，原创性的发现就不断出现。从技术萌芽到形成最终产品，这需要历经很长路程。比如，在1989年第一代的CAR-T细胞技术就崭露头角，但真正成功到临床应用，是在2012年宾夕法尼亚大学的Carl June实验室和Stephan Grupp医生一起治疗白血病女孩Emily。一晃十年过去，白血病女孩Emily继续保持完全缓解状态，生活和健康人完全一样。细胞治疗为什么是继小分子、大分子以后，可能的下一代治疗技术或方式，主要是因为它能够继前面两种治疗方式之后，给目前无法治疗的一些疾病患者带来革命性的治疗效果。
从产业层面来看，从2017年全球首个CAR-T产品上市，到现在已经有六款CAR-T的产品上市了。
图1 细胞治疗技术的发展历程
一般来讲，新兴技术方面，监管都是落后于技术和产业发展的。比较成熟的发达国家，在现有细胞治疗监管的政策下，也在监管方面做很多新的尝试，设立专门的快速通道来支持细胞基因治疗产品的发展。无论是美国FDA，还是欧盟EMA，基本上按照药物管理模式来监管，并出台了很多新的针对细胞基因治疗产品的快速审评通道。
FDA出台RMAT（Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation），EMA出台ATMP（先进医学治疗技术产品）。而我们的近邻日本，为了在Yamanaka拿到诺贝尔奖以后能够更快的发展细胞治疗产业，选择了双轨制的发展思路。
总体而言，相对于小分子、大分子、化学药等，细胞治疗和基因治疗还处于一个萌芽期，但是上升速度很快，目前也是跟国际比较接轨的赛道。
图2 全球主要国家在细胞治疗产业方面的监管政策
一个产业的发展主要靠领域内公司的发展。下图3是ARM Report里面提到的全球细胞基因治疗公司数量增长的情况。可以看到，从2014年到2021年的八年时间基本上翻了一倍多。如果按照地域进行分类，大部分的增长或者大公司主要在北半球，集中在北美、亚洲，特别是东亚和欧洲。如果从增长速度看，可以看到亚太，特别是中国、日本、韩国增长的速度是最快的，跟五年前的2017年相比，几乎是翻了两倍。
大家也能感受到，中国的细胞基因治疗公司/产业发展在这几年可能是最快的阶段，从数量上也是这样的。
图3 全球细胞基因治疗公司的数量与分布
一个公司的成立发展，包括产业的发展离不开资本市场的推动。下图4中可以看到，根据ARM Reports数据，从2014年开始，每年在整个细胞基因治疗的投资是非常巨大的，特别是2020年疫情爆发以后，在很多行业都萎缩的情况下，在细胞基因治疗这个领域，全球的投资不但没有减少，反而是增长的，年投资额基本都能达到200亿美金。整个投资的大部分还是集中在北美，美国占据主导地位，亚洲增长也比较多，基本追上了整个欧洲在这一领域的投资额度。各种不同类型的投资，像VC、IPO、Corporate Partnerships等，每年有增长也有下降，总体而言，近一两年内VC的表现是比较好的，当然也有一些IPO的增长。
近一半投到了基因治疗，另外一半投到了细胞治疗。其中绝大部分投资了基因修饰的细胞疗法，只有一小部分投资到了传统的细胞治疗和组织工程领域。
图4 国际资本市场在细胞基因治疗领域的投入情况
在资本和企业的共同推动下，全球已经有多个细胞治疗的产品获批上市，其中有一部分是干细胞治疗产品，也有六款CAR-T产品获批上市。此外，一些体细胞的产品也获批上市。
细胞治疗产品的价格相较于小分子、大分子等传统药物来讲，比较昂贵。下图5中可以看到，按照单次治疗，干细胞治疗的产品相对便宜。但是如果考虑到整个治疗是需要长周期不停给药的话，那么一个疗程下来干细胞治疗的价格也不便宜。
以CAR-T为代表的gene modified cell therapy的价格相对比较昂贵，基本在30万甚至40万美金以上。但很高兴的看到我们国家去年上市的两个CAR-T细胞药物是全球最低价格，能够惠及到更多的患者。
图5 已批准的细胞治疗药物的价格
细胞治疗价格如此之高，市场销售如何呢？下图6中可以看到CAR-T所有的产品每年都在增长。除了有两个产品去年才刚刚上市，没有销售数据外，其余已经上市的无论是单个产品还是整体，销售额还是在增长，现在也差不多进入到跨过十亿美金的门槛。但是，如果想要迈进50亿美金的级别，还是有一定的距离。
间充质干细胞产品，销售情况就不像CAR-T这样年年增长，整体的销售情况不如CAR-T，一方面可能是由于适应症的人群数量，另一方面就是获批市场，因为在美国FDA还没有一个间充质干细胞的产品获批。
图6 细胞治疗药物的销售情况
关于未来发展的趋势。下图7可以看到，根据ARM Reports数据，无论是科学界，还是工业界，有很多的细胞基因治疗的产品正在做临床试验和临床转化。跟前些年相比，如果更多的项目或产品从早期研发阶段开始进入到Phase II或者Phase III阶段，那就离NDA和上市不远了。
如果单纯看适应症的话，大部分集中在肿瘤领域。目前赛道非常拥挤，赛道里不单有细胞治疗、基因治疗，还有小分子和抗体。不过，细胞药物现在开始往其他适应症，比如自身免疫性疾病，神经退行性疾病，心脑血管疾病等方向去发展，其实对我们做创新来讲，这可能是最便捷的一个方向，从市场空间来讲，可能会比CAR-T晚期肿瘤更多，例如阿达木单抗，一个药一年可能就能卖200亿美金以上的销售额，所以细胞疗法用于自身免疫性疾病空间还是很大的，值得考虑。
图7 细胞基因治疗技术/产品临床试验情况
02
中国细胞产业发展的历史机遇
整个细胞治疗产业大体上分上游、中游和下游，
上游：细胞存储和设备试剂耗材
中游：技术研发和新药的转化
下游：CDMO和临床应用
细胞治疗产业链简析
上游的细胞存储是中国目前整个细胞产业链里面发展最成熟，市场竞争最激烈的领域，也是目前唯一可能会产生净现金流的一个行业，而设备、耗材和试剂在未来可能是非常重要或潜在增长的领域。
中游无论是干细胞药物研发还是以CAR-T为代表的免疫细胞药物研发，已经有很多企业都在参与，而且有的企业已经上市了。近五年，细胞治疗领域在国家政策的支持下发展是最快的。
下游的CDMO逐渐开始出现，规模也越做越大。未来在临床上，随着药物获批，技术转化和成果的产生，如何能够提高患者的治疗效果以及远期的生存质量，是临床上需要去改进的地方。
细胞治疗监管政策简析
细胞治疗监管经历了几个阶段。从最早的自由发展阶段，到取消第三类医疗技术及魏则西事件以后，有个短暂的调整期。
随着 2017年两办（中央办公厅和国务院办公厅）的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，关于药品审评审批制度改革这个纲领性文件出台以后，又陆续出台了很多关于细胞治疗的指导原则和相关的法规，特别是2019年8月新版《药品管理法》和2020年1月，由国家市场监督管理总局颁发的《药品注册管理办法》的出台，为细胞药物未来如何按照药品进行注册上市提供了一个依据和通道。
图8 中国药品审评审批制度的改革
细胞治疗监管的“类双轨制”
我国细胞治疗产品目前处在“类双轨制”的发展阶段。“类双轨制”就是一个细胞治疗的产品/技术，既可以按照药监局通道的生物制品类完成IND后，通过一期、二期、三期的注册临床试验，最后按照药品进行上市，也可以通过卫健委和药监局出台的《干细胞临床研究管理办法》，通过两委局的备案以后在单个中心开展研究者发起的备案的临床研究。已经有奕凯达和倍诺达两款CAR-T的产品通过前一种方式成功上市了；对于另一种备案研究做完了以后可能还不能直接应用到临床，但是研究的数据可以用来在药监局IND申请时使用，而且药监局也非常的开放。如果备案研究数据能达到注册临床试验质量，可以免除相应的临床试验甚至可以直接申请上市，但前提条件一定是备案的IIT研究数据能够达到注册临床试验的质量要求，特别是数据的真实性、完整性等要达到相应的要求。
图9 细胞治疗产品临床研究的双轨制
（一）干细胞产品
在类双轨制的监管办法下，可以看到有很多细胞治疗产品不断涌现。在干细胞领域也按照IND的注册申报，目前<2022年3月26日前统计数据>有40多个干细胞的产品已经获得受理，其中有28个已经获得了批准，进入到了注册临床试验阶段，也有一些产品在做二期临床试验。按照备案的IIT维度来看，现在已经有超过100个干细胞备案的研究机构和超过100个备案研究项目正在开展这种备案的IIT临床研究。也有一些企业基于通过备案研究做的数据在申请IND时，豁免了部分早期临床试验，直接进入到后面的注册临床试验阶段。所以，对于特别创新的产品这也可能是一个重要的探索通道。
图10 干细胞新药和备案临床研究情况
（二）免疫细胞产品
CAR-T或TCR-T产品发展迅猛，目前<2022年3月25日前统计数据>大概有70多个产品已经获得受理，其中有 54个获批进入到临床试验阶段，成功率也相当高，特别是现在申请的IND基本上都获得了默示许可。这几年细胞药物的CMC，特别IND阶段的CMC，整个产业界的能力和基准水平快速提升，而且有两个CAR-T产品已获批上市，实现了中国整个细胞治疗或者细胞新药从零到一的突破。当然还有些产品也正在开展关键性临床试验，未来几年内有望获批上市。
图11 NMPA受理的CAR-T/TCR-T新药
总体而言，根据CDE专家的报告来看，目前没有通过CDE默许许可的项目，大部分问题集中在药学CMC阶段。但是近一年，申请的项目大部分都获得了默许许可，说明行业内企业在细胞治疗CMC水平有较大的提高。
图12 NMPA受理的其它体细胞药物
03
文末小结
全球细胞治疗产业发展现状
细胞治疗产业发展漫长，需要技术的持续突破与积累。目前全球主要国家纷纷出台相应政策来支持细胞治疗产品的开发，同时细胞治疗领域不断增长的投资，推动了细胞基因治疗企业的迅猛发展。
尽管以CAR-T为代表的细胞治疗产品价格高昂，但是得益于需求，细胞治疗产品在全球市场上的销售额仍不断增长。目前细胞治疗领域主要聚焦在肿瘤领域，导致了赛道的拥挤。未来，拓宽细胞治疗产品的适应症范围，对创新药而言不失为一个便捷的方向。
中国细胞治疗产业发展的历史机遇
目前，随着中国药品审评审批制度的改革创新，以及资本市场的推动，为中国的细胞治疗产业发展提供了历史机遇，促进了国内细胞治疗产业的迅猛发展。
未来细胞治疗产业链发展挑战
中国细胞治疗产业快速发展的同时，也面临着诸多挑战，包括材料、技术、资金、人才以及政策等多方面，未来如何能够更好的克服存在的挑战是值得思考和探究的问题。
