抗癌神药CAR-T疗法，能否成为攻克脊索瘤的新希望？
当今最受瞩目的癌症治疗技术，无疑是CAR-T疗法。作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统的癌症治疗手段有很大的区别。它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。
全球第一位接受CAR-T细胞治疗的白血病患儿，至今已经无癌生存10年之久。
那么，号称百万一针的抗癌神药CAR-T疗法究竟有多神奇？CAR-T疗法对脊索瘤到底有没有效果？今天就来带大家一探究竟。
1、 什么是CAR-T疗法？
CAR-T疗法的全称是：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。
CAR-T疗法是一种新型的免疫治疗技术，具有特异性杀伤癌细胞、缓解癌性症状、快速根除肿瘤、肿瘤免疫持久等优势，为肿瘤治疗打开了新的窗口。
什么叫做CAR-T呢？这里要先解释一下什么是“CAR”。
CAR，也叫做嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptors)，是一种复杂的工程蛋白，其作用是增强免疫细胞的肿瘤靶向能力。
你可以把“CAR”蛋白想象成是一种精确制导装置，它一方面能够教会人体的免疫细胞识别肿瘤抗原（靶点），另一方面能够激活免疫细胞的活性。
CAR蛋白已被用于产生各种类型的肿瘤特异性免疫细胞，例如T细胞、NK细胞和巨噬细胞(Mφ)。
这些经过CAR蛋白转导进行基因修饰的免疫细胞，就分别叫做CAR-T、CAR-NK和CAR-M。
对于CAR-T疗法来说，CAR蛋白可以激活人体免疫细胞——T细胞。此时的T细胞就成为了CAR-T细胞。
与普通T细胞相比，这些经过改造的“超级战士”——CAR-T细胞，不仅能准确识别出体内的肿瘤细胞，还能通过细胞溶解和细胞因子释放，杀灭这些肿瘤细胞。
2、 CAR-T疗法能用于治疗脊索瘤吗？
目前，在实体瘤中已经发现了几种有希望的CAR-T靶点，例如HER2、HER3、间皮素、GPC3等。
然而，在脊索瘤中，除了EGFR以外，很少有已知的细胞表面抗原有高表达。
在最近的一项研究中，为了识别脊索瘤的免疫靶点，研究者对45例颅底脊索瘤的肿瘤样本进行了免疫组化分析，评估了六种肿瘤抗原：PD-L1、B7-H3、B7-H4、VISTA、HER2 和HER3。
其中，B7-H3又称为CD276，是一种免疫检查点分子。它与大名鼎鼎的PD-L1同属于B7家族（免疫球蛋白超家族）。这种分子在多种肿瘤组织中高表达，但在正常组织中低表达。
B7-H3与恶性肿瘤的生长、转移、复发、预后不良等密切相关。它能够抑制T细胞和自然杀伤细胞所释放的I型干扰素的细胞毒活性，具有促进癌细胞免疫逃逸的作用。
因此，B7-H3已经成为一个有吸引力的免疫治疗靶点。靶向B7-H3的CAR-T疗法的抗肿瘤作用，已经在神经胶质瘤、间变性脑膜瘤、小儿脑肿瘤以及淋巴瘤的临床前和临床试验中被报道。
3、B7-H3靶向的CAR-T疗法对脊索瘤的效果如何？
上述试验的免疫组化结果显示，45例脊索瘤样本中的7例为B7-H3阳性。其中，3例表现出高强度染色，2例中度染色，2例轻度染色。其余38例也可检测出B7-H3，但表达水平较低。
研究人员以慢病毒作为载体，将能够识别B7-H3靶点的CAR蛋白导入T细胞进行基因修饰，从而获得携带B7-H3靶向的CAR-T细胞。
由于多次尝试在小鼠体内异种移植脊索瘤失败，研究人员最终利用体外培养的脊索瘤肿瘤球模型，对CAR-T细胞的肿瘤抑制作用进行检验。
通过对几例B7-H3高表达的脊索瘤样本进行的肿瘤球形成试验，结果显示B7-H3靶向的CAR-T细胞显著抑制了脊索瘤的肿瘤球体形成（结果见下图）。
研究人员得出的结论是：在脊索瘤中，B7-H3是一种同质性和高表达的肿瘤抗原，B7-H3靶向CAR-T细胞对于脊索瘤具有显著的抗肿瘤作用。
因此，试验结果支持对脊索瘤的B7-H3靶向的CAR-T疗法进行积极的临床前和临床探索。
4、CAR-T疗法治疗脊索瘤，还面临着哪些挑战？
CAR-T细胞疗法对白血病、淋巴瘤等血液肿瘤，已经显示出巨大的治疗潜力。但对于实体瘤，特别是脊索瘤的治疗来说，由于缺乏特异性抗原、脱靶效应以及复杂的肿瘤微环境等原因，CAR-T治疗仍然存在着很多挑战。
（1）缺乏特异性抗原
对于CAR-T疗法来说，最重要的是找到一个好的肿瘤抗原作为靶点。理想的抗原靶点在肿瘤中应该具有同质性和特异性的高表达。
然而，寻找脊索瘤的治疗靶点一直是个难题，原因是脊索瘤中很少发生临床上可操作的体细胞突变。
尽管研究认为，对于脊索瘤的CAR-T治疗来说，B7-H3将成为一个很有潜力的靶点，但该研究仍处于体外试验阶段，距离人体临床应用还有一段距离。
（2）脱靶效应
很多肿瘤相关抗原靶点也能在正常组织中表达。例如，HER2和EGFR等除了在癌细胞中有高表达，在正常上皮组织中也有低密度表达。
因此，一些CAR-T疗法对正常脏器也可能具有毒性，严重的脱靶效应可能导致患者死亡。
（3）复杂的肿瘤微环境
与血液肿瘤相比，实体瘤的肿瘤微环境更加复杂。肿瘤微环境能够促进肿瘤的生长、侵袭和扩散，也能促进血管生成，使癌细胞得以克服缺氧和酸性环境。
这种肿瘤微环境会导致CAR-T细胞的肿瘤浸润更加低效，并造成CAR-T细胞的活性不足与耗竭。
不过，尽管CAR-T疗法在实体瘤的治疗中遇到了很多难题，但科学家们也想出了各种解决方案。
例如，开发多靶点CAR-T细胞，使CAR-T细胞能够同时识别两种甚至多种肿瘤相关抗原，以增强肿瘤杀伤特异性，减少脱靶效应。
针对肿瘤微环境，也可以结合靶向肿瘤微环境抗原 (TMA)，建立不利于肿瘤生长的微环境，使微环境中的免疫细胞恢复免疫活性，提高肿瘤杀灭能力。
因此，相信在不久的将来，CAR-T疗法就会突破现有的瓶颈，作为一种颠覆性的治疗手段，为脊索瘤的治疗带来前所未有的进步！
参考文献：
Long, C., Li, G., Zhang, C., Jiang, T., Li, Y., Duan, X., & Zhong, G. (2021). B7-H3 as a target for CAR-T cell therapy in skull base chordoma. Frontiers in Oncology, 3909.
Yan, T., Zhu, L., & Chen, J. (2023). Current advances and challenges in CAR T-Cell therapy for solid tumors: tumor-associated antigens and the tumor microenvironment. Experimental Hematology & Oncology, 12(1), 14.
