EJC｜长期服用常见“胃药”PPI，会导致消化道肿瘤吗？

在过去的20年里，关于常见消化道疾病药物——质子泵抑制剂(PPI)是否会导致消化道肿瘤的争论持续存在，而且相关最新研究在结果上仍存在较大的差异，使得大家对PPI使用安全性的担忧有增无减。

近期，爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中，肿瘤类权威期刊《欧洲癌症杂志》（European Journal of Cancer）发表了一篇来自中国研究团队的论文（文末“阅读原文”可浏览全文），研究者对34篇研究进行了系统回顾和荟萃分析，以确定使用PPI对各类消化道肿瘤发展风险的影响。

PPI的用途与使用率

质子泵抑制剂(PPI)在临床上具有较为广泛的适应症，常用于急、慢性消化系统疾病的治疗，尤其是与胃酸过多相关的胃肠道疾病。

在普通人群中，PPI的使用率约为10%，在老年人群中，这一比例会提升2至7倍。

PPI确与消化道肿瘤风险增加相关

在纳入本次分析的全部34项研究(20项病例对照研究和14项队列研究)中观察到，各类消化道肿瘤的风险在定期使用PPI的人群中显著增加(RRZ 1.63, 95% CI 1.33-2.00)。

具体而言，PPI的使用与胃癌、胰腺癌和肝癌的风险增加有相关性（非因果关系），但与食道癌和结直肠癌无关。

剂量、时间分析表明：两者之间只是“巧合”

相关性并不意味着因果关系，只能表明使用PPI的人群更需要注意预防消化道肿瘤的发生。PPI是否直接导致了消化道肿瘤的发生，还需要根据使用剂量和时间进行分析。

世界卫生组织建议的限定日剂量(DDD)是针对成人的主要适应症每天使用的假定平均维持剂量。可以用来比较不同人群的药物消耗量。PPI的累积限定日剂量（cDDD）包含暴露剂量和持续时间两个维度的信息，可以用来估算各个PPI的DDD总和。

PPI用量与消化道肿瘤风险相关性的最高值出现在约200 cDDD/患者。随后，随着剂量的增加，相关性持续下降，在约2000 cDDD/患者或更高时变得不显著。

同样，在使用持续时间方面，在使用后的第一个月，患消化道肿瘤的风险增加，但当PPI使用时间较长(>约4年)时，则与消化道肿瘤风险增加无关。在关于PPI与胃癌发生风险的剂量-效应分析中也观察到了相似的趋势。

由此证明，较低的cDDD或PPI使用持续时间与罹患消化道肿瘤的高风险存在相关性，但在最高水平的PPI使用(cDDD>约 2000/患者或持续时间＞约4年)与消化道肿瘤风险之间没有发现任何关联。

也就是说，虽然在观察性研究中证明了累积PPI使用与消化道肿瘤风险之间存在相关性，但现有证据并不支持累积PPI使用与消化道肿瘤风险之间存在因果关系，如果仅凭这种相关性来指导临床治疗，则很可能导致“错误警报”。

胃癌、肝癌和胰腺癌的早期症状与完全发展阶段观察到的症状有很大不同。包括腹痛、胃灼热、恶心和呕吐，类似于胃酸反流的早期模糊症状使得医生在做出明确的消化道肿瘤诊断之前往往会对患者进行PPI的经验性治疗。

食道癌的第一个症状往往是吞咽困难，结直肠癌也不会引起类似胃酸反流的症状，因此，食管癌或结直肠癌患者通常不会接受经验性的PPI治疗。

而癌变通常被认为表现出单调的剂量-反应关系。所以研究中非线性的剂量-反应曲线表明，长期使用PPI不会直接导致消化道肿瘤。PPI使用与胃癌、肝癌或胰腺癌之间的显著相关性更可能是一种临床上的巧合，而不是因果关系。

对临床实践中PPI使用的建议

目前的指南中，推荐使用PPI治疗的疾病包括胃食管反流、溃疡出血和幽门螺杆菌感染等。近年来，长期使用PPI的风险引起了临床医生和患者的广泛关注，但过度谨慎使用PPI可能会延缓消化道疾病的治疗，导致更为不利的结果。因此，在临床实践中，应避免对于PPI使用和消化道肿瘤风险的不必要的担心，“该用还是得用”。

本文作者：楠哥