自然子刊丨21世纪FDA批准癌症疗法的趋势
——NAT REV DRUG DISCOV期刊介绍——
期刊名：NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY
期刊名缩写：NAT REV DRUG DISCOV
期刊ISSN：1474-1776
E-ISSN：1474-1784
2022年影响因子/JCR分区：112.288/Q1
学科与分区：PHARMACOLOGY & PHARMACY - SCIE(Q1); BIOTECHNOLOGY & APPLIED MICROBIOLOGY - SCIE(Q1)
出版国家或地区：ENGLAND
出版周期：Monthly
出版年份：2002
——摘 要——
自世纪之交以来，癌症治疗格局发生了巨大变化，患者的预后得到了显著改善。这篇综述总结了2000年1月至2022年10月美国FDA批准的肿瘤治疗产品，并根据这些产品的作用机制和主要靶点进行分类，进而归纳获批抗肿瘤治疗产品的趋势。值得注意的是，随着靶向治疗及其他新治疗手段的出现，这段时间获得批准的肿瘤适应症逐步增多。激酶抑制剂是获批产品和适应症数量最多的产品类别，尽管直到2011年才进入市场，免疫检查点抑制剂的获批数量已经位居第二。其他趋势包括以生物标志物定义人群的适应症批准数量增多，以及肿瘤发生部位不明确的适应症的批准。最后，我们将考虑这些趋势对肿瘤治疗产品开发的未来产生的影响，包括新型治疗方法和技术的影响。
图1. FDA自2000年以来批准的肿瘤治疗产品概述（通过作用机制进行划分）
在为该分析开发的新的分级产品分类系统中，2000年1月1日至2022年10月31日获得FDA批准的206种不同的肿瘤治疗产品被分配到99个亚类（未显示），然后将其汇总上图外环中显示的31个类别。这些类别被分成三组，如图的内环所示。楔块大小和百分比反映了每个类别的批准数量。
图2.自2000年以来肿瘤治疗适应症批准的趋势
分析的三个产品组的累计肿瘤适应症批准：细胞毒性药物、靶向药物和靶向生物制品。
按产品组和总体显示的年份box中的批准率（每年指示批准的平均数量）。
按疾病部位划分的年度批准数量的气泡图。气泡大小对应于年度批准的数量。
疾病部位包括多种特定疾病。
图3. 不同产品类别的审批趋势
按批准年份着色的每个类别的批准总数。
Cumulative approvals for the five distinct products with the most approvals. Solid line, targeted biologic; dashed line, targeted drug.
Mean rate of introduction of new subclasses in year bins by product group and overall.
图4. 生物标志物定义人群适应症的批准趋势
a、 未选择生物标志物和生物标志物定义人群的批准数量（百分比）。b、 对于生物标志物定义人群的批准，仅生物标志物阳性肿瘤、仅生物标志物阴性肿瘤或生物标志物阴性和阳性肿瘤的批准数量（百分比）。c–e，按产品组（c）、产品类别（d）和疾病部位（e。批准少于五种的产品类别不包括在面板d中。胃肠道；聚ADP核糖聚合酶；TAA，肿瘤相关抗原；VEGF（R）、血管内皮生长因子（受体）。
图5. 单药和联合疗法的获批趋势
获批的单药适应症和联合疗法适应症的批准数量（百分比）。
按产品组划分的单药和联合疗法的批准总数。
该Circos图展示了所有187个联合适应症的批准情况。每条线都代表了单一产品-联合产品组合。
线条颜色表示批准产品的组。行结束位置表示联合产品的组。线宽表示批准的数量。对于两组或多组联合产品的适应症，每组显示一行。该数据集有10项批准，其中包括联合用药和单药适应症，4项批准包括联合用药适应症，然后是单药适应症，8项批准包括固定联合制剂，所有这些（n=22；3.8%）都不包括在本图中。
图6. 肿瘤学批准的监管途径趋势
a, Percentage of accelerated approvals (AAs/total approvals) in year bins. b, Total number of approvals that used AA and regular approval (RA) pathways by product group.c,d, Total number of approvals that used AA and RA by product class (c) and disease site (d). Product classes with fewer than five approvals were not included in panel c. GI, gastrointestinal; PARP, poly(ADP-ribose) polymerase; TAA, tumour-associated antigen; VEGF(R), vascular endothelial growth factor (receptor).
——总 结——
自2000年以来，肿瘤学领域治疗产品的研发速度已经加快。靶向药物和生物制品迅速扩展，而细胞毒性药物的研发速度放缓。随着新产品子类的引入速度的增加，肿瘤治疗方法创新也得到了提高。激酶抑制剂一直是主导的产品类别，但自2011年首个抗CTLA4单克隆抗体产品ipilimumab获批以来，免疫检查点抑制剂对肿瘤学产生了相当大的影响。这特别体现在抗PD1单克隆抗体获得的批准适应症数量与所有其他产品子类相比的数量上。
自2009年以来，生物标志物在肿瘤学适应症中的使用稳步增加，但随着近年来精准医学的迅速发展，这个速度相对较慢。生物标志物的使用因产品类别和疾病部位而异，但在传统的组织学规范不足的情况下，所有部位无关的批准的标志物定义都是必要的。单一药物适应症最为频繁，但联合适应症占肿瘤学批准的34%，而产品的组合方式则因产品分类而异。虽然近年来使用加速审批途径（AA）获得的批准更多，但这反映了肿瘤学产品开发的总体增加，而在分析期内，肿瘤学中AA使用的比例相对稳定，平均为31%。
需要注意的是，这些分析仅限于美国的批准情况，因此这些结论可能不代表其他国家可用的肿瘤学治疗产品的趋势。此前已发现，FDA常常在其他国家之前收到肿瘤学申请。2019年，FDA启动了Project Orbis项目，这是一个协作计划，在国际监管卫生机构之间提供同时提交和审查肿瘤学产品的框架，旨在促进更快的审批过程。总体而言，21世纪迄今为止，在肿瘤学治疗产品的开发方面确实提速并得到了不断的创新。随着众多有前景的方法和进一步创新领域的出现，这些趋势可能会持续，从而实现对癌症患者的治疗和疗效的进一步改善。
参考文献
Scott EC, Baines AC, Gong Y, Moore R Jr, Pamuk GE, Saber H, Subedee A, Thompson MD, Xiao W, Pazdur R, Rao VA, Schneider J, Beaver JA. Trends in the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 21. doi: 10.1038/s41573-023-00723-4. Epub ahead of print. PMID: 37344568.
