孟德尔随机化周报丨IF=27.4，中国学者采用双样本MR研究循环蛋白与骨关节炎的因果关系

2023年郑老师多门科研统计课程：多次直播，含孟德尔随机化方法 

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，8.16-8.22共发表25篇相关主题论文，其中共8篇医学1区，6篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：焦虑/抑郁与胃食管反流的关系:一项系统综述和荟萃分析

研究目的：有报道称胃食管反流病(GERD)与常见精神疾病，尤其是焦虑和抑郁之间存在关联。然而，人们对这种关联的重要性知之甚少。因此，我们旨在系统地评估这一问题。

方法：我们综合检索了Embase、PubMed、Scopus、Web of Science等多个文献数据库，检索时间为建站至2023年5月15日。我们检索了观察性研究，这些研究报告了在≥100名患有胃食管反流的成年人(18岁或以上)中通过有效问卷诊断出的焦虑和/或抑郁症状的患病率。我们还纳入了探讨焦虑/抑郁受试者发生胃食管反流风险的队列研究，反之亦然。最后，我们纳入了孟德尔随机化研究，评估了焦虑/抑郁与胃食管反流之间的因果关系。提取的数据使用随机效应模型进行组合。

结果：共纳入36项符合条件的研究。焦虑和抑郁症状的总患病率为34.4%(95%可信区间[CI] 24.7-44.2;I2 = 99.4%)和24.2% (95% CI 19.9-28.5;I2 = 98.8%)，分别基于30项研究。与健康对照组相比，GERD患者的焦虑和抑郁症状更常见(比值比分别为4.46 [95% CI 1.94-10.25]和2.56 [95% CI 1.11-5.87])。根据3项队列研究，患有胃食管反流的受试者患焦虑/抑郁的风险增加，反之亦然。最后，3项孟德尔随机化研究表明，这些情绪障碍的遗传倾向与患反流胃食管反流的风险增加有关，反之亦然。

结论：多达三分之一的胃食管反流患者经历焦虑和抑郁。焦虑/抑郁与胃反流之间可能存在双向因果关系。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：循环IgE水平的表观基因组DNA甲基化关联研究确定了哮喘的新靶点

研究目的：鉴定与血清免疫球蛋白E (IgE)相关的新的表观遗传特征可以提高我们对哮喘和IgE介导疾病的分子机制的理解。

方法：我们使用弗雷明汉心脏研究(FHS;n = 3,471名参与者，46%为女性)，并使用儿童哮喘管理计划(CAMP;n = 674, 39%女性)和哥斯达黎加哮喘遗传流行病学研究(CRA;N = 787, 41%为女性)。利用最接近每个IgE相关CpG的基因，我们强调了IgE调控的生物学上合理的途径，并分析了与IgE相关CpGs相关的转录模式(表达数量性状甲基化位点;eQTMs)。利用英国生物银行(UK Biobank)之前哮喘和过敏全基因组关联研究的汇总数据，我们使用甲基化数量性状位点(mqtl)作为工具变量，使用来自FHS的ige相关CpGs进行孟德尔随机化(MR)因果推理检验。结果：我们在FHS中鉴定了490个与IgE相关的甲基化CpGs，其中193个(39.3%)在CAMP和CRA中重复(FDR < 0.05)。基因本体论分析显示，在转录因子结合、哮喘和其他免疫过程相关的途径中富集。eQTM分析在106个表达基因中鉴定出124个顺式eQTM (FDR < 0.05)。MR结合药物靶标分析显示CTSB和USP20可能是IgE水平的因果调节因子(Bonferroni调整P < 7.94E-04)，可以作为潜在的治疗靶点。

结论：通过对普通哮喘人群和临床哮喘人群进行eQTM和MR分析，我们的研究结果为DNA甲基化、基因表达和IgE水平之间的多维相互关系提供了更深入的了解。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：绝经后妇女的绝经年龄、白细胞端粒长度和冠状动脉疾病

研究目的：过早绝经是加速心血管老化的危险因素，但其潜在机制尚不完全清楚。白细胞端粒长度(LTL)是细胞衰老和基因组不稳定的标志，本研究探讨了LTL在过早绝经与心血管疾病关联中的作用。

方法：纳入来自英国生物银行和妇女健康倡议的具有完整生殖史和LTL测量的参与者。初步分析使用多变量校正线性回归检验绝经年龄与LTL之间的关系。二级分析根据妇科手术史对女性进行分层。孟德尔随机化被用来推断LTL和自然绝经年龄之间的因果关系。多变量校正Cox回归和中介分析检验了过早绝经和LTL与冠心病的联合关联。

结果：本研究纳入130254名绝经后妇女(UK Biobank: n=122 224;妇女健康倡议:n=8030)，其中4809(3.7%)在40岁之前经历了更年期。早期绝经与较短的LTL相关(荟萃分析ß=-0.02 SD/5年早期绝经[95% CI， -0.02至-0.01];P = 7.2×10 - 12)。对于自然/自发绝经的女性，这一关联在两个队列中都更强且显著(meta分析ß=-0.04 SD/提前绝经5年[95% CI， -0.04至-0.03];P<2.2×10-16)，且与激素治疗无关。孟德尔随机化支持较短的遗传预测LTL与较早的自然绝经年龄之间的因果关系。LTL和绝经年龄与冠状动脉疾病的发生独立相关，中介分析显示LTL在绝经年龄与冠状动脉疾病之间的中介作用虽小但显著。

结论：较早的绝经年龄与较短的LTL相关，特别是在自然绝经的妇女中。端粒加速缩短可能会增加与过早绝经相关的心血管风险。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：甲状腺功能与精神分裂症之间的因果关系:一项双样本孟德尔随机研究

研究目的：精神分裂症是一种慢性精神疾病，具有不一致的行为和认知异常，对个人和社会产生深远影响。精神分裂症患者的甲状腺功能会发生改变，但观察性研究的结果却相互矛盾。迄今为止，甲状腺功能和精神分裂症之间是否存在因果关系以及在哪个方向存在因果关系尚不清楚。

方法与结果：研究人员利用来自330132名欧洲人的全基因组关联研究的汇总统计数据，进行了一项双向双样本孟德尔随机化研究。甲状腺功能通过正常范围的促甲状腺激素(TSH)和游离甲状腺素水平以及TSH的升高和降低状态来描述。主要采用修正二阶权值的迭代径向逆方差加权法。基于精神分裂症的发现和复制样本，使用固定效应荟萃分析得出汇总效应估计。结果的稳健性通过多效性稳健性方法和网络分析进行评估，该网络分析聚集了可能导致水平多效性的遗传工具。甲状腺功能减退症的遗传倾向与精神分裂症呈负相关([公式:见正文];95% ci: (-0.10;-0.02);[公式:见正文])。其他甲状腺参数与精神分裂症之间无显著关联。此外，在相反方向上没有检测到关联。

结论：我们的研究结果表明，TSH水平升高可以降低患精神分裂症的风险。甲状腺功能和下丘脑-垂体-甲状腺轴在精神分裂症发展中的作用有待进一步研究。

5.外国学者文章介绍（五）

文章题目：基因预测血压和中年认知:英国生物银行研究

研究目的：英国生物银行的这项研究采用了孟德尔随机化方法，以减少影响先前对测量血压(BP)和认知之间关系的分析的可变性和混杂性，从而描绘出两者之间的真正联系。

方法：采用国际血压-全基因组关联研究(n=299 024)的汇总统计数据计算收缩压(SBP)和舒张压多基因风险评分(prs)。采用调整后的非线性混合效应回归模型，包括BP-PRS与流体智力、反应时间(RT)和综合注意评分结果的自然样条项。在不同的模型中评估年龄、性别和抗高血压药物使用的调节作用。

结果：共有448575名参与者(平均年龄56.3岁;年龄范围(37-72岁)排除遗传和神经疾病后纳入分析。高收缩压的遗传倾向与液体智力恶化呈近似线性相关(P=0.0018)。这种关系因年龄而显著减弱(P<0.0001)。相比之下，高、低收缩压和舒张压的遗传倾向预测较差的注意功能(P=0.0099和P=0.0019)，高PRSs比低PRSs预测较差的注意功能。低收缩压和舒张压的遗传倾向与较差的RTs相关，而高SBP- prs的RT趋于稳定(P<0.0001)。RT与prs之间的关系被性别(P<0.0001)和抗高血压药物使用(P<0.0001)显著调节。

结论：高血压和低血压的遗传倾向以微妙的方式影响中年认知，并对认知领域产生差异影响。虽然低血压的遗传倾向可能会在中年时保留非定时测试，但这可能会导致注意力得分和RT下降。

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