罗氏曲帕双靶组合皮下注射试验受理，PD-(L)1抗体能否效仿
——快 讯——
7 月 27 日，据 CDE 官网显示，罗氏帕妥珠单抗曲妥珠单抗注射液（皮下注射）在国内的上市申请获受理
来自：CDE 官网
Phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase）皮下注射液是由帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与透明质酸酶构成的一种固定剂量组合，用于治疗早期和转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。Phesgo 于 2020 年 6 月获 FDA 批准上市，同年 12 月，获 EMA 批准。曲帕双靶组合方案，已经在Her2阳性乳腺癌围术期及晚期一线形成多年巩固优势，而老药如何面对不断涌现的新品，延长产品声明周期，差异化给药方式，特别是更为便捷的皮下注射，对于常依靠静脉滴注的大分子抗体药物来说，无疑具有广阔前景。
——单抗皮下注射制剂——
单抗皮下注射制剂在自身免疫疾病领域的应用要比肿瘤领域的应用早很多，有着全球药王之称的修美乐，也就是全人源的阿达木单抗，采用的给药方式就是皮下注射。在周期漫长的自免领域，皮下注射相较于静脉注射，患者的依从性一定是更高的，且从直观印象中也让患者觉得安全性有保证。使得阿达木单抗在较短时间内销量远超更早上市的仅能通过静脉注射给药的英夫利昔单抗，排除掉其他因素，给药方式肯定也是起到了一定的作用。
但你也能预见到，大分子单抗药物，在肿瘤领域，静脉给药的方式还是主流，也缺乏破壁的动力，因此，要想实现更加便捷的皮下注射的给药方式，其实是很难的。在介绍皮下注射时，我们不能绕开的一个技术就是透明质酸技术。
此领域的佼佼者时Halozyme，其公司的核心产品与技术平台基于重组人透明质酸酶（rHuPH20），可对皮肤等组织中的透明质酸进行降解。在皮肤组织中，HA填充了胶原基质内的间质空间，并作为一个物理屏障，阻止大量液体在皮下空间流动。而重组人透明质酸酶（rHuPH20）可局部、暂时地降解HA，增强药物在组织内的分散度和渗透性，增加药物的生物利用度，以实现从静脉给药到皮下给药的转换和剂量优化，减轻疾病的治疗负担。
Halozyme还开发了ENHANZE®皮下注射技术，ENHANZE技术有助于突破皮下体积限制，促进快速高剂量、大容量皮下药物输送。
目前，Halozyme的合作伙伴包括领先的制药和生物技术公司，如罗氏、武田制药子公司Baxalta、辉瑞、艾伯维、礼来、百时美施贵宝、阿斯利康旗下Alexion、argenx、Horizon Therapeutics、葛兰素史克旗下ViiV Healthcare和日本中外制药株式会社。
目前实现皮下注射给药方式的肿瘤单抗类药物，多采用此技术。
——PD-1抗体的给药方式的差异化竞争——
单纯的测量血液中药物的含量来进行药效及药代动力学的测定，则有些无法真正摸清剂量及效果之间的关系。前不久也看到有文章在批判某抗体类药物的剂量是不合适的，没有在早期试验中摸准。这也是大分子抗体类药物的一个弊端，特别是静脉滴注，通过血管全身运行，再经过淋巴液转运，对流转运到达组织部位，在示踪技术尚处于研发早期阶段的当下，究竟是根据抗体的半衰期还是靶标受体的占有率来评价其剂量与疗效的关系，也处于争鸣阶段。且随着国内PD-(L)1抗体市场的进一步竞争加剧，差异化的给药方式，已经有先行者在尝试，本文也依托罗氏曲帕双靶方案皮下注射给药方式的临床试验受理之际，整理下PD-(L)1抗体采用皮下注射的可行性分析。
在PD-1抗体类药物，如此复杂的药代动力学特征，自然使得皮下注射的给药方式困难重重。此时，康宁杰瑞采用分子量相对较小的纳米抗体技术，实现皮下注射给药的可能性。
皮下注射——恩沃利单抗
相较于其他几种单抗采用透明质酸方式实现皮下给药，康宁杰瑞的恩沃利单抗是通过单域抗体，也就是纳米抗体的方式，分子量较小。是首个实现皮下给药的免疫检查点抑制剂。
根据clinicaltrials.gov网站上查找的数据，全球主要几家参与PD-1/L1市场竞争的跨国公司，均有PD-1/L1单抗皮下制剂正在开展临床研究。
腹腔灌注双抗——卡妥索单抗
双抗也开始突破恶性腹水、眼底黄斑病变、血液肿瘤适应症的限制，在患者更多的实体瘤领域进行突破。
卡妥索单抗是全球上市的首款双抗产品，靶标分别为EpCAM与CD3。
CD3是一个大家都比较熟悉的免疫检查点，位于T细胞表面，能够激活T细胞的免疫功能。
人上皮细胞粘附分子(EpCAM)是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，会表达于正常体细胞上，但在正常情况下被一些特殊的机制屏蔽了功能，不会发挥作用。在一部分类型的癌细胞(如卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和子宫内膜癌细胞)的表面，多至覆盖整个细胞，是常见的表达最强的肿瘤相关抗原之一。
最先批准的卡妥索单抗适应症是恶性腹水。
机制在于，引起恶性腹水的上皮癌细胞中，EpCAM的表达普遍上调;但人体正常的腹腔内层为间皮起源，EpCAM的表达很低。这样的表达差异使EpCAM成为了一个用于治疗恶性腹水的良好靶标。最让我感到值得探索的就是卡妥索单抗是腹腔注射的方式，用来治疗恶性腹水。
另外，近年，卡妥索单抗重新走入临床,其中一个适应症是伴有腹膜转移的晚期胃癌。
随着肿瘤领域各种技术的升级和集采及医保降价，如何在纷繁复杂的竞争环境中，有效延长产品的生命周期，是值得仔细考量的一个话题。
