世界睡眠日｜褪黑素：不止助眠，还能抗炎
前言
3月21日是世界睡眠日，期望所有人都能“3,2,1,倒头就睡”。而3月15日至21日也是全国知晓健康睡眠周，引导中国人关注睡眠障碍及相关疾病。
褪黑素作为一种调节昼夜节律的激素，是很多失眠患者的心头好。研究发现，除了助眠，褪黑素在免疫系统中也发挥着复杂且重要的作用，比如抗炎。慢性炎症在心血管疾病、自身免疫性疾病、代谢紊乱和精神疾病等许多常见病理生理过程中都起着关键作用。不过，过往的研究主要在动物水平上证明了这一点，针对人类的临床试验相对较少。
爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中，期刊Brain, Behavior and Immunity（《大脑，行为和免疫》）发表了一篇论文，研究者对31篇已发表的褪黑素与抗炎的研究进行了系统回顾和荟萃分析，以考察外源性褪黑素是否降低了人体内炎症标志物的水平。
炎症治疗的困境
目前针对炎症最常用的治疗方式是药物治疗，如以阿司匹林为代表的非甾体类抗炎药( NSAIDs )、糖皮质激素和生物制剂(如英夫利昔单抗和依那西普)。
然而，长期使用这些药物会产生严重的不良反应，如非甾体类抗炎药引起的胃溃疡和消化道出血，以及糖皮质激素和生物制剂的感染风险。尤其对那些有内科合并症的患者，这些影响更为严重。因此，除了具有抗血小板聚集特性的阿司匹林和在器官移植中使用的糖皮质激素，上述药物在临床上并不作为常规的长期预防性抗炎药物使用。
由于处方药的这种潜在风险，人们研究了各种非处方药补充剂作为预防和治疗炎症的替代选择。
褪黑素与炎症
褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)是必需氨基酸色氨酸的衍生物，由松果体产生。视交叉上核感受光暗，向松果体发送信号，控制褪黑素的产生，从而调节昼夜节律。
褪黑素还可通过多种机制发挥抗炎作用：
一方面，它通过清除自由基，减少各个器官中的大分子损伤，同时还可以激活抗氧化防御系统，如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和葡萄糖-6磷酸脱氢酶；
另一方面，在基因水平上，褪黑素阻止核因子-κB(NF-κB)转位到细胞核，使其与脱氧核糖核酸结合，阻止炎性细胞因子，包括白细胞介素（IL）如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)的转录和翻译上调。褪黑素还能够下调炎症激活中的关键角色5-脂氧合酶的表达；
另外，它还能抑制白细胞与内皮细胞黏附所必需的黏附分子的产生，从而减少白细胞的迁移和水肿，这也是先天炎症反应的一个关键组成部分。
过往研究表明，褪黑素的抗炎作用取决于炎症的不同阶段。它似乎在早期炎症中具有促炎作用，在晚期炎症中具有抗炎作用。在炎症的早期阶段，褪黑素激活包括磷脂酶A2和花生四烯酸5-脂氧合酶在内的促炎介质，这种激活是短暂的，在2-3小时内消失。在炎症晚期(主要是导致许多疾病过程的慢性炎症)，褪黑素通过下调前述炎症介质和促炎细胞因子以及减少氧化应激来发挥抗炎作用。
褪黑素对不同炎症标志物的影响
本次研究共纳入31项临床试验，涉及1517名参与者。通过从这些研究中提取数据，并使用随机效应模型进行荟萃分析，以计算标准化平均差异(SMDs，即Cohen’s d)。
结果显示，褪黑素可显著降低以下因子的表达：
IL-1(SMD−1.64；p=0.008)
IL-6(SMD-3.84；p<0.001)
IL-8(SMD−21.06；p<0.001)
TNF(SMD−1.54; P=0.002)
但对C反应蛋白无显著影响(SMD−0.18；P=0.62)。
在消除了各类研究偏倚后显示，褪黑素可显著降低以下因子表达：
IL-1(SMD−1.11；p=0.006)
IL-6(SMD−1.91；p=0.001)
IL-8(SMD-13.46；p<0.001)
但对TNF(SMD −0.45；p=0.19)无显著影响。
此外，还有几个有趣的发现是，受试者年龄越小，褪黑素对IL-6和TNF的抑制作用越强，说明年龄越小，褪黑素的抗炎作用越强。而且对于IL-6，静脉注射褪黑素显示出了更强的抗炎作用；而对于IL-8，相对于预防性的摄入褪黑素，以治疗为目的褪黑素摄入，其抗炎作用更强。
其他的诸如健康与非健康参与者、褪黑素剂量(无论何种给药途径)、口服褪黑素剂量、静脉注射褪黑素剂量、治疗持续时间以及睡眠等因素，都不会影响褪黑素的抗炎作用。
褪黑素是抗炎的好选择么？
一般认为，如果一种药物对某种炎症标志物的SMD＞0.8说明其抗炎效果比较明显。在本次研究中，褪黑素对IL-1、IL-6和IL-8的SMD均＞1。这表明褪黑素的抗炎作用与其他研究中显示的他汀类药物相当(各种炎症标志物的SMDs从1.3到4.3)，并且比姜黄素(各种炎症标志物的SMDs从不显著到2.1)、鱼油(各种炎症标志物的SMDs从不显著到1.2)、益生菌(各种炎症标志物的SMDs从不显著到0.5)更强。
老年人及失眠人群或成为最大受益者
本项研究表明，外源性褪黑素可降低炎症标志物水平，而且其安全、副作用很少的特点使它有望成为预防和辅助治疗炎症性疾病的优秀药物。
由于慢性炎症随着年龄的增长而增加，而且其在许多影响老年疾病的病因中扮演着重要角色，因此褪黑素有可能在老年人身上得到广泛使用。尤其对于需要同时使用多种药物的老年人，褪黑素不易于其他药物发生不良反应的优势使其更适合老年人。
此外，睡眠障碍本身会增加全身炎症，所以患有慢性炎症性疾病的失眠人群以及患有失眠的老年人可能会特别受益于褪黑素。
本文作者：楠哥
