徐瑞华综述丨胃癌治疗：近期进展和未来展望
——J HEMATOL ONCOL期刊介绍——
期刊名：Journal of Hematology & Oncology
期刊名缩写：J HEMATOL ONCOL
期刊ISSN：1756-8722
E-ISSN：1756-8722
2022年影响因子/JCR分区：23.168/Q1
学科与分区：HEMATOLOGY - SCIE(Q1); ONCOLOGY - SCIE(Q1)
出版国家或地区：ENGLAND
出版周期：Irregular
出版年份：2008
——胃癌治疗：近期进展和未来展望——
胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。由于早期疾病状态轻微和定期筛查患者比率较低，大多数患者诊断时已经处于晚期状态。胃癌的系统治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫疗法，在过去几年中已经取得了显著性进展。对于可切除的胃癌，围手术期化疗已成为标准治疗方法。进行中的研究正在探索靶向治疗和免疫治疗在围手术期或辅助治疗中的潜在益处。最近，对于转移性疾病，在免疫疗法和生物标志物靶向疗法方面取得了显著进展。基于分子生物标志物的分类，如程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、微卫星不稳定性（MSI）和人表皮生长因子受体2（HER2），为区分可能受益于免疫疗法或靶向治疗的患者提供了机会。分子诊断技术促进了胃癌遗传图谱的表征和新的潜在分子靶标的鉴定。这篇综述系统地总结了胃癌系统治疗的主要研究进展，讨论了目前的个体化治疗策略和未来展望。
图1. 胃癌最新免疫治疗和靶向治疗方法
该示意图为基于不同的生物标志物选择当前可用的免疫疗法和靶向疗法提供了指导。
表1.可切除胃癌围手术期和辅助化疗的关键III期临床试验汇总
延申阅读：23ASCO丨胃癌辅助失败，ICIs是否到了踩刹车的时候了？
表2. 转移性胃癌ICIs相关的关键性III期研究汇总
延伸阅读：2022CSCO胃癌指南丨晚期胃癌免疫治疗进展与挑战浅析
延申阅读：CLDN18.2丨安斯泰来两项III期暴阳，颠覆胃癌治疗格局
表4. mGC的HER2靶向药物有关的研究
ZW25 延申阅读：
百济神州合作的HER2双抗ADC惨遭失利，浅谈尚需解决的难题
国内首款HER2双抗ADC申报临床，浅析双抗ADC药物的进展及隐患！
表5. mGC的其他HER2靶向药物有关的研究
延申阅读：CLDN18.2靶点竞逐加剧，再鼎、君实、普米斯入局
创胜联手施贵宝，Claudin18.2单抗联用PD-1单抗，剑指胃癌
——挑战与未来展望——
GC的治疗，进一步的研究和开发仍然是必要的。提高早期发现、减少复发率和优化治疗策略是GC管理的主要挑战和前景。为了增加GC的早期检测并提高患者的整体生存率，应在高危地区实施内镜筛查计划，更精确的早期检测技术具有重要的临床价值。在之前的一项研究中，我们展示了一种人工智能（AI）诊断平台GRAIDS，使用来自六家在上消化道内镜诊断方面经验丰富的中国医院的真实内镜成像数据来检测上消化道癌症。GRAIDS为提高上消化道癌症筛查和诊断的有效性提供了实时和回顾性帮助，在检测上消化道癌症方面具有高诊断准确性和敏感性。在不久的将来，人工智能系统将帮助社区医院的许多医生更有效、更准确地识别上消化道癌症。（延申阅读：Nat. Med.丨下一代循证医学）
此外，尽管采用了多种治疗方法，GC的复发仍然很常见，因此许多正在进行的研究旨在确定治疗后有复发风险的个体。循环肿瘤DNA（ctDNA）可以在癌症患者的循环中检测到，并有可能预测最小残留疾病。与传统组织活检相比，液体活检可以检测到异质性肿瘤中更广泛的异常。
胃癌的肿瘤内、患者体内和患者间异质性是系统治疗药物开发的主要障碍。大多数胃癌患者对免疫检查点抑制剂单一疗法不敏感。因此，胃癌系统治疗的主要挑战之一是克服对ICI治疗的耐药性。一种策略是开发具有更好疗效的新型ICI。最近，许多新的免疫检查点调节剂已被广泛研究，包括LAG-3、VISTA、TIM-3、TIGIT、CD38、CD39和CD73。另一个关键策略是将ICI和其他疗法相结合，如其他ICI、靶向疗法、其他免疫调节剂、化疗和放疗。如上所述，在CheckMate649研究中，抗PD-1和抗CTLA-4药物的组合（nivolumab加ipilimumab）与传统化疗相比，未能改善治疗效果。在EPOC1706研究中，仑伐替尼，一种抗血管生成多受体酪氨酸激酶抑制剂，与pembrolizumab联合使用，在晚期GC的一线和二线治疗中具有69%的ORR的活性提升。ICI与其他抗免疫抑制因子制剂，如抗转化生长因子-β（TGF-β），也正在临床试验中进行研究（NCT04856774）。
为了充分了解免疫疗法耐药性的机制，必须考虑表观遗传学、代谢、免疫抑制和微生物群等因素。因此，联合疗法的发展应该基于对免疫调节和抵抗的潜在机制的理解，而不是简单地将现有的疗法随意地结合起来的方式。（延申阅读：肠道微生物|预测PD-1毒性及破局耐药困局 Cells丨联合治疗破解耐药机制及信号通路梳理）
ADC的临床应用正在迅速发展，目前被认为是当前抗肿瘤药物开发的热点之一。特别是，ADC已经成为胃癌靶向治疗的新时代选择。最新一代ADC扩大了治疗人群，包括新的靶点，与传统的化疗药物相比，显示出优越的临床疗效。尽管如此，ADC的某些方面仍有待解决。首先，有必要探索将ADC作为一线治疗的方法，以使更多患者受益。其次，为了更好地利用医疗资源，需要建立更差异化的靶点布局，超越单一的HER2靶点限制。为了应对这些挑战，随着ADC联合疗法的发展，ADC的三要素的优化至关重要。我们期待发现更多潜在的ADC药物，并期待在一线治疗方面取得突破。（延申阅读：DS-8201之后，阿斯利加速新款ADC推进临床，下一代ADC技术汇总 ADC差异化竞争困局难破丨荣昌生物隐忧浅析）
目前，许多临床试验都有复杂的治疗方案，包括单免疫疗法、双检查点抑制剂、抗血管生成药物和生物标志物靶向疗法。然而，基于分子生物标志物筛选并确定的最佳治疗策略尚未确定，我们期望基于多组学的广泛的转化研究、临床前研究，将在胃癌的诊断和治疗方面取得突破。因此，我们热切期待着未来几年有可能改善临床实践的研究。
参考文献
Guan WL, He Y, Xu RH. Gastric cancer treatment: recent progress and future perspectives. J Hematol Oncol. 2023 May 27;16(1):57. doi: 10.1186/s13045-023-01451-3. PMID: 37245017; PMCID: PMC10225110.
