吃掉自己，可获长生——一文盘懂：自噬与抗衰
经常关注前沿抗衰科技的朋友，对自噬（autophagy）这个术语想必不会陌生。自噬一词的词源来自古希腊语“αὐτόφαγος”，意为“自我吞噬（self- devouring）”。
期刊在报道自噬相关学术论文时，封面常常会绘上一个神秘的，出现在多种东西方古老文明中的图腾形象——衔尾蛇（Ouroboros, οὐροβόρος），这个词在古希腊语中同样有着“自我吞噬”的含义。
除此之外，衔尾蛇象征着更新、重生、无限[1]，正与细胞自噬的生理功能不谋而合：吃掉自己，可获长生。
图注：古华夏文明中的衔尾蛇（咬尾龙）
何谓自噬？
自噬是细胞内成分在自身溶酶体中降解的过程。人们目前观察到3种不同类型的自噬，它们将被降解的内容物（cargo）运输到溶酶体的方式各有不同。
巨自噬（macroautophagy）[2]：
巨自噬是细胞对环境和生理信号作出应答时，最主要的、主动的、可选择的、可调控形式的自噬。
细胞质的一部分被称为隔离膜的薄膜储藏结构或吞噬泡包裹，形成一种称为自噬体（autophagosome）的双层膜细胞器，自噬体和细胞内的溶酶体（lysosome）融合，溶酶体酶便可将自噬体及其内容物降解。
巨自噬可以轻松吞下各种大分子、细胞器、甚至微生物。清理受损的线粒体（线粒体自噬）、内质网片段（内质网自噬）、破裂的溶酶体（溶酶体自噬）和侵入细胞内的微生物（异体自噬）……
一般情况下，两类信号可以激活巨自噬：一是营养素和应激信号，主要集中在mTORC1上，在饥饿（代谢应激）状态下，自噬体形成的信号可被启动；二是涉及自噬细胞内容物的信号（底物识别），例如受损线粒体可与特定的自噬衔接蛋白（adaptor）相互作用，激活自噬体形成。
微自噬（microautophagy）[3]：
微自噬是由溶酶体膜直接识别并吞噬掉一部分细胞质。
分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）[4]：
底物蛋白（也可能是DNA或RNA，称为DNA自噬/RNA自噬）与分子伴侣结合后，转运至溶酶体内被降解。
自噬可以抗衰老？
巨自噬（自噬的最主要形式，本文主要讨论巨自噬，故后文简称自噬）过程需要多种蛋白复合物的协同作用，这些蛋白质在进化上非常保守，从酵母到人类，均由自噬相关基因（ATG）编码。
通过研究ATG基因缺失的生物个体表型，以及ATG基因的非典型功能，科学家们逐步了解自噬的生理功能和病理生理作用[5]。
概而言之，自噬的生理功能可以概括为两个词：备荒与维稳。
“备荒”——对饥饿和运动的适应性代谢反应
自噬的最基本且进化上最保守的功能是适应代谢需求。
在饥饿或参与有氧运动时，自噬上调，从而降解大分子，维持蛋白质合成和能量产生，使机体得以在恶劣环境或代谢应激状况下保全[6]。
“维稳”——稳态作用
自噬维持稳态，既攘外，又安内。
自噬的相关通路是免疫和炎症的核心稳态机制，通过异体自噬，可以选择性清除外来的病原体，控制病原体复制[7]。
内控方面，自噬维持细胞质内容物的基本周转，主动降解错误折叠的蛋白质或者聚集物，清除多余、受损、有害或破裂的细胞器，还可维持某些蛋白质或脂质水平的精细调节以保障细胞的正常功能[5]。
这种维持稳态的效应对于不再或甚少分裂的、长寿的细胞类型更加至关重要，因为这些细胞无法通过细胞增殖的方式来稀释废弃物质。
神经细胞作为终生不再分裂的永久细胞，神经元内如果发生ATG基因缺失，将导致神经变性和泛素阳性聚集物（“废弃”蛋白质聚合物）的累积[8]。敲除ATG基因的小鼠将在2-3个月内死于神经变性疾病或感染[9]。
由此可见，激活自噬将会是攻克衰老相关神经退行性疾病的前路之一[5]，这也是激活自噬治疗人类疾病最主要的一个方向。
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随着衰老，自噬活性会不断降低[10]。实验证明，增强自噬有助于延长哺乳动物的寿命和健康寿命（healthspan），在自噬增加的小鼠（敲入F121A或敲除Rubun）中，年龄相关表型（心脏和肾脏纤维化、自发性肿瘤）得到改善，并且寿命相较正常小鼠有所延长[11,12]。
自噬通过维持稳态促进健康长寿的机制中，除了对于蛋白质和细胞器的质控，还在于维持基因组的稳定性和维持干细胞特性[13]。
此外，像饮食限制（DR）、减少IGF-1信号这类经典的长寿代谢模式，还有白藜芦醇、尿石素A这类的“长寿新药”，自噬都是其效应链条中重要一环，缺乏自噬这一核心组件，长寿效果可能大打折扣甚至无法产生[10]。
自噬与癌症，是敌还是友？
理论上说，自噬通过强大的维稳功能，及时清除体内的“危险分子”，应该起到抗肿瘤作用。
那么为什么现在在研的一类新型抗肿瘤药物会是自噬抑制剂呢？
这是因为自噬还具有原致癌性（protumorigenic），比如非肿瘤细胞的自噬为肿瘤细胞提供营养素[14]，抑制CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫[15]等，从而促进癌细胞的存活和转移。
在动物实验中，ATG基因敲除的小鼠身上仅观察到良性肿瘤发生。因此目前倾向于认为自噬防癌与促癌的效应冲突可能取决于阶段和环境：在癌症发生前，激活自噬抑制肿瘤发生；而在癌症发生后，激活自噬可能会反过来促进肿瘤生长与转移[16]。
如何激活自噬？
目前发现能够的激活自噬方式很多：
间歇性禁食：
通过上文我们可知，间歇性禁食是最为经典的激活自噬的方式。但以往的研究认为，自噬只在葡萄糖和胰岛素水平大幅下降的时候发生，那么根据人体新陈代谢水平推算，发生显著的自噬可能需要禁食2-4天。
一些动物实验提示，短期禁食（1-2天）让小鼠神经元发生了自噬，达到神经保护效果[17]。
科学家们正在试图通过临床试验来确定人体诱导自噬的最佳禁食时间（如NCT04842864）。
运动：
人体试验提示运动可激活骨骼肌内的自噬[18]。
饮食：
某些食物被认为可能引发自噬，如姜黄、姜、蒜、肉桂、绿茶、咖啡、石榴、花生、黑巧克力等。
抗衰老物质：
从自噬的基础分子机制上看，mTORC1抑制剂（如雷帕霉素、idalopirdine、SB-742457）毫无疑问能够激活自噬[19]；激活AMPK（如二甲双胍）同理[20]。
除此以外，一些不依赖mTORC1的物质，如亚精胺[21]、锂剂[22]、海藻糖[23]等，也可激活自噬，并在实验中被证实具有神经保护效果。
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肯定要有朋友质疑，你列举的抗衰老物质不全，还有XXX也能激活自噬。是的，还有其他很多种物质可能激活自噬，但它们对于自噬未必具有严格特异性[24,25]。
换句话说，我们现阶段没有应用好自噬，不是因为自噬这个机制不好，而是人类对于自噬的认知还太粗浅。自噬是一个动态过程，但我们根本“看不到”细胞水平的自噬，我们不能完全回答：自噬何时发生，自噬在何处发生，自噬发生了多少。
随着对于体内自噬活性的监测方法的开发，分子探针设计、生物标志物研究，也许不久的将来，禁食完拍个PET-CT能够明确观测到体内不同组织器官自噬的发生，吃完补剂抽管血能够精准衡量自噬激活的水平[26]。
到那时候，自噬很有可能成为攻克衰老，治疗神经退行性疾病和癌症的有效策略。
那么当下呢，怎样才是对待自噬一个比较正确的态度？
笔者认为把它作为一个中介机制便足够了。现有认知里激活自噬的手段不外乎抗衰老手段，激活自噬的目的也还是为了抗衰老。
“间歇性禁食可能通过激活自噬可以抗衰老”和“间歇性禁食可以抗衰老”的差别并不大，过度执着于争论“间歇性禁食2天才能激活自噬，1天不太能激活自噬”，反而有点买椟还珠的意思了。
—— TIMEPIE ——
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