Nat子刊：“妈妈”身份转变的奥秘——激素、大脑和行为
成为母亲在生理和心理层面上都是一个变革性的事件。新生儿的到来需要母亲进行一系列行为适应，以确保后代的健康。母性行为（maternal behavior）被定义为母亲表现出的行为的集合，其最终目标是提高后代存活率和幸福感。在过去的十年中，MRI研究一致表明，女性的大脑在怀孕和产后会发生实质性的神经解剖学变化。这些大脑结构的变化和行为适应伴随着激素的极端波动，而激素是大脑可塑性的有力调节剂。有研究表明，怀孕期间的激素波动超过了人类一生中任何其他神经内分泌事件的波动。然而，激素、大脑可塑性和转变为母性行为之间的具体关系仍有待解开。
近日，西班牙巴塞罗那自治大学认知神经研究所Oscar Vilaroya等在Nature Reviews Neuroscience上发表重要综述，作者概述了转变为母性的神经生物学适应，重点关注与妊娠相关的类固醇和肽激素之间的相互作用，以及大脑中的神经可塑性。
1. 成为母亲的神经解剖学变化
怀孕会导致母亲大脑结构的变化[Fig.1]。总结研究的结果，绘制了怀孕期间灰质体积减少的动态轨迹，至少在一定程度上，这些轨迹往往在产后恢复[Fig.2]。重要的是，人类怀孕和产后灰质变化的完整纵向时间过程仍有待阐明。
Figure 1 转变为母亲期间灰质体积的变化
1.1 神经解剖学与母性行为
转变为母亲期间的灰质变化可能会促进母亲的行为。在人类中，妊娠相关神经解剖学变化与母婴关系的不同自我报告的间接衡量标准有关，包括更高的依恋质量、对新生儿的敌意降低以及社会选择性的增加（例如，对亲密朋友或家人的强烈偏好）。总之，在怀孕和产后观察到的大脑结构变化可以作为一种神经调节，促进对新生儿的敏感和及时行为。
1.2 神经解剖学与妊娠激素
怀孕是一个动态但协调的过程，涉及巨大而复杂的激素波动。当采用全景图时，可以看到分娩前后激素波动的明显变化[Fig.2]。怀孕期间上调的类固醇激素在产后会急剧下降。同样，催产素和催乳素水平也有上升和下降，它们和产后的分泌与母乳喂养以及母婴互动有关。
母亲的大脑结构变化通常归因于妊娠激素。几项啮齿动物研究记录了激素——包括雌二醇、孕酮、皮质酮、催乳素和催产素——如何在过渡到母亲的过程中触发神经可塑性。
Figure 2 人类母亲转变过程中的灰质和激素轨迹
2. 激素与母性行为
追溯到1972年，当时科学家将怀孕的动物血液输给处女雌性，导致后者的母性行为迅速诱导。此外，接受雌二醇、孕酮和催乳素激素方案治疗的去卵巢处女雌鼠，其母性行为的潜伏期从典型的6-7天减少到35-40小时。
除了这些激素，其他几项研究表明，催产素在刺激母性行为方面还有额外的作用。具体而言，催产素和雌二醇的组合刺激去卵巢处女雌性大鼠的母性行为，而单独使用催产素需要更长的时间才能诱导母亲反应。这些发现表明，围产期类固醇（雌二醇、孕酮和皮质酮）和肽类激素（催产素和催乳素）共同促进和调节母亲的行为。
2.1 啮齿类动物中母亲环路的激活
在大鼠中，围产期激素靶向激素敏感的神经区域，以启动母性行为[Fig.3]。一旦孕晚期和分娩激素激活了母亲回路，并建立了母性行为，则通过幼崽的感官相关输入来维持和适应母性行为。嗅觉、触觉、哺乳和视觉刺激首先由初级感觉皮层处理。然后，这些信息被整合到丘脑和关联皮层，如mPFC，并被整合到母亲回路的关键节点，如MPOA和杏仁核（基底外侧核、基底内侧和内侧核）。这一过程反馈到回路中，以维持和调整母亲的行为，使其在产后适应幼崽的需求。除了母亲回路的关键区域外，其他区域，如海马和mPFC，也对母性行为产生影响。
Figure 3 啮齿类动物的母体环路
2.2 人类中母亲环路的激活
功能性磁共振研究表明，人类的母性行为是由一个高度保守的哺乳动物皮层下网络控制的，该网络通过多个投射与后期进化的涉及高级社会情感功能的皮层网络相连。人类大脑中属于母性环路的区域富含“妊娠激素”受体。这加强了人类拥有与啮齿动物相似的激素途径来促进母体行为的可能性。
3. 激素与神经可塑性
啮齿动物母性大脑中激素介导的可塑性涉及多个尺度的变化，从分子到细胞和形态学的变化[Table 1]。后两者被称为结构可塑性。结构可塑性涉及神经或神经胶质的形态变化以及神经元和神经胶质脑细胞数量的更大规模变化。
Table 1 初产母鼠大脑的神经可塑性
3.1 神经发生
大鼠的围产期伴有海马齿状回和侧脑室室下区（SVZ）神经发生的变化。关于SVZ，妊娠期催乳素的激增促进了该区域的神经发生。这些神经元随后迁移到嗅球，可能有助于识别熟悉的气味并促进母性行为。海马神经发生在母性行为中的意义还不太清楚。
在过渡到母亲的过程中，母鼠的海马细胞增殖减少。从产后中期开始，海马增殖细胞的存活率也会降低。产后海马神经发生减少与雌二醇水平下降和泌乳相关的皮质酮水平持续下降有关。因此，围产期类固醇激素的波动可能会抑制雌性大鼠从妊娠中期到产后后期海马的神经发生。
3.2 神经元形态
在大鼠中，母性大脑环路，包括皮层下（MPOA和视上丘脑下核、海马和伏隔核）和皮层区域（mPFC和扣带皮层），在怀孕和产后期间，胞体大小、树突长度、分支数量和树突棘数量方面均会发生神经元形态学变化。
3.3神经胶质可塑性
母体大脑的可塑性并不局限于神经元。包括小胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞在内的神经胶质细胞的修饰也有文献记载。研究发现，怀孕大鼠在妊娠晚期（妊娠第20天）和产后早期（产后第1天和第8天）表现出较低的小胶质细胞密度，这一趋势在断奶时逆转。迄今为止，没有直接证据表明妊娠激素与小胶质细胞减少有关。然而，小胶质细胞具有妊娠相关激素的受体。
少突胶质细胞是一种负责神经元轴突髓鞘形成的脑细胞，大鼠研究报告了少突胶质细胞的妊娠相关变化。具体而言，少突胶质细胞祖细胞在怀孕和哺乳期间加速其增殖和增加成熟少突胶质的数量。因此，有髓鞘轴突的数量增加了，表明啮齿动物母性大脑的髓鞘形成能力增强。
最后，母亲身份的转变也需要星形胶质细胞的形态学变化，星形胶质细胞是调节突触功能的神经胶质细胞。这些变化发生在大脑区域，如扣带皮层和下丘脑区域中。
总结
本研究主要总结了激素在怀孕和产后激活和调节神经可塑性过程中的作用。然而，还需要更多的研究来阐明人类向母亲转变过程中涉及的神经可塑性过程的类型，以及它们如何影响母亲的行为。
目前的一个前沿是影响神经元和神经胶质细胞的细胞和亚细胞神经可塑性如何塑造人类的母性行为。作者还概述了目前人类研究的局限性，并提出了未来应该在母性大脑领域的研究问题。
1、由于在人类母亲身上检测到的神经解剖学变化是动态的（即怀孕期间灰质减少，产后灰质增加），因此神经元等再生缓慢的脑细胞不太可能支持这些变化。更有可能的候选者是小胶质细胞，它在整个大脑中表现出更高的再生率。未来的研究应该应用优化的MRI标记物来靶向小胶质细胞的活性或增殖，以帮助确认小胶质细胞对妊娠期灰质变化的贡献。
2、人类研究依赖于外周激素水平来解释激素波动与观察到的大脑变化之间的潜在联系。因此，未来的研究应该更好地阐明人类和非人类物种外周和中枢激素变化之间的关系，特别是关键的妊娠神经肽，如催产素和催乳素。
3、未来的研究应该包括在更自然的环境中测量母亲的行为，使用诸如静态表情、陌生情境或自由游戏之类的范式。这将使我们能够更好地推断联系质量，并将大脑变化与母性行为的不同组成部分联系起来。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41583-023-00733-6
参考文献
Servin-Barthet, Camila et al. “The transition to motherhood: linking hormones, brain and behaviour.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00733-6. 23 Aug. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00733-6
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
