双抗、CAR-T、ADC进入2022医保谈判初审目录，创新药支付困境下的角逐战

——快 讯——

9月6日晚，国家医保局发布印发通知，公布已通过初步形式审查的2022年国家医保目录，共涉及344个品种。其中目录外的计划新进品种199个。最被外界关注的肯定是目前肿瘤免疫治疗赛道的明星产品的最新动态，药明巨诺的CAR-T产品瑞基奥仑赛，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗产品卡度尼利单抗、罗氏的HER2靶点ADC药物恩美曲妥珠单抗等都进入初步的名单列表之内。而同样备受关注的是默沙东的帕博利珠单抗、百时美施贵宝的纳武利尤单抗，为了维护全球市场的价格的稳定，并没有出现在初审名单内。销量占据大头的K药和O药没有进入医保的动力还能预想到，而急需市场份额的阿斯利康的度伐利尤单抗和罗氏的阿替利珠单抗也没有进入初审名单。反倒是国内的一众PD-1单抗在大的癌种适应症上进行殊死搏斗。足见在肿瘤免疫赛道，占据全球优势的外企免疫检查点抑制剂，还是有足够的底气面对未进医保的后果。而出海不利的国内众多Biotech企业的免疫检查点抑制剂，则必须力争国内大癌种的医保适应症，才能在当下高度内卷的国内肿瘤特药市场维系下去。同时，占据先发优势的CART领域的瑞基奥仑赛、双抗赛道的卡度尼利单抗、ADC领域的恩美曲妥珠单抗，为何也都进入到医保初审名单内呢？

我个人的观点，面对第三代ADC药物DS-8201的强势来袭，第二代ADC的恩美曲妥珠单抗，先后大幅度降价两次（DS-8201申请中国上市，T-DM1降价应对，罗氏与阿斯利康的天王山之战），恩美曲妥珠单抗的下一步肯定是期望进入医保，高筑墙，抵御DS-8201国内上市对其的冲击。而国产的CART领域的瑞基奥仑赛、双抗赛道的卡度尼利单抗，则是有更多的自信增强的因素在内，也是容易形成正面典型例子的里程碑事件，自然是一路绿灯。

而这无疑也再次将创新药与医保支付之间的矛盾陈列在大众面前，这也是横亘在发达国家民众与政府福利之间的鸿沟。再次以之前的一篇文章内容总结两者之间的攻防矛盾。

——肿瘤，医保不能承受之重——

生活中，看似免费的、公利的，相较于昂贵的、私立的，效率和服务必然是低下的。在奢侈品和平价品领域，不同的群体会自我进行人群的设定，互不干扰。而医疗，从很多角度来说，也是一种商品，必然遵循这种规律。只是牵扯到生命、健康、疾病等大爱字眼上，全商业化的运作又过于功利，遂也成为国家赠予公民的部分福利。早期高速发展阶段，享受人口红利状态之下，医疗体系运转的高效能够有效弥补免费医疗的利空，而随着老龄化和经济的衰退，医疗体系左支右绌的尴尬处境一定会来到。

在众多困扰人类的疾病中，癌症，一直都是影响医疗福利体系运转的拦路石。

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了 2020 年全球最新癌症负担数据。预估数据显示，2020 年全球新发癌症病例 1929 万例，其中男性 1006 万例，女性 923 万例；2020 年全球癌症死亡病例 996 万例，其中男性 553 万例，女性 443 万例。2020 年中国新发癌症病例 457 万例，其中男性 248 万例，女性 209 万例，2020 年中国癌症死亡病例 300 万例，其中男性 182 万例，女性 118 万例。癌症成为各个国家，特别是中国，主要应该考量的疾病类型。从《健康中国2030发展规划纲要》到拜登的两次提出癌症登月计划，也足以看出当下企业研发的热点疾病正是肿瘤，更明确的说法是恶性肿瘤。如何有效降低肿瘤疾病治疗药品的价格，自然是最直接有效的维系医疗体系运转的方式，鉴于美国对于原料药（API）和仿制药的依赖，川普当初上任以后，开始注重与美国本土药企的博弈，柯达转型做仿制药、联邦医保计划（Medicare） 根据药品全球低价重新谈判等事件，都是明显的例子。后期虽然拜登主政以后，开启创新药的扶植计划，但也乐享一些川普医改方面的政治遗产。仿制药价格好降，毕竟专利失效以后，对原研企业已经给予了一定的市场红利，但创新药的价格牵扯着药企的研发成本和利润期待，如果一刀切的降低价格，长久肯定是不利于企业研发创新的，也最终会导致肿瘤疾病的研究处于滞后状态。而高昂的售价如何保障患者的可及，从伦理角度来说，价格犹如企业创新的达摩克里斯之剑，可咸可甜。

写到此，脑海中浮现的是铁血首相俾斯麦提出的大国外交战略，矛盾均势三国联盟理论，两方的争执终究难以制衡。药价的设定也是如此，我们最不能忽视的是患者的获益，这部分人虽然相较于医疗机构和企业，舆论处于弱势，但却是一切存在的核心。

——以患者为核心，以临床价值为导向的研发创新——

这句话的提出，并非是站在宇宙中心呼唤爱的泛泛而谈，如若具体展开来讲，我觉得首先要解决的是创新的评判及FIC产品的定价问题。有太多的me-too甚至me-worse的产品被包装美化成First-in-class的产品，这些产品如若定为创新产品，享受政策红利，无疑是对众多创新企业巨大的利空，冷板凳没人愿做了，都走改良的捷径。不仅对医疗体系的运转徒增包袱，且不利于创新体系的建设。这里首先需要解决的是评审机构审评的实力，且在自身人员不足情况下，如何保证借助外力的公平性。第二个难题，也是最核心的，如若企业真真正正搞出的创新产品，想要享受高价的利润回报，这个需求如何满足？

CDE的改革持续加力

首先解决第一个问题，2015 年 7 月 22 日，食药监发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，掀起了查处药物临床试验数据造假的「7·22 核查风暴」。2015年也是自己毕业入行的第一年，记忆尤深。效果立竿见影，一年的时间，从品种撤回情况来看，公示的 1622 个品种中，主动撤回的注册申请 317 个，占 20%。申请减免临床试验等不需要提交的注册申请 193 个，占 12%。申请人既未提交自查资料也未主动撤回的注册申请 10 个，多个申请人共同申报但撤回意见不一致的申请 8 个，已有 30 个注册品种不予批准。

除了高压威慑，让申请人主动撤回数据造假的申请，减少工作量外，也开始着手加速审批流程。紧接着，不到一个月的时间，2015 年 8 月 18 日，《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》出台，药改大幕徐徐拉开。

而让业界更加胆寒的是一致性评价的开始。2016 年 2 月，国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，提高仿制药评审标准，要求仿制药必须「与原研药品质量和疗效一致」。现在所进行的医药营销终端的改革都可最早追溯到这里。

而报道较多的还有2015 年 11 月颁布的《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，在北京、天津等 10 个省（市）开展药品上市许可持有人制度试点，试点期限为 3 年。而药品上市许可持有人（MAH）制度使得“上市许可”与“生产许可”分离， 上市许可的持有人可以将自己的产品委托给其他人生产，自己只需要负责研发，不再需要在生产环节投入巨大资源，也能持续获利。这一政策可谓直接当时医药创新的痛点，好评如潮。

多年的持续改革，成效明显。2020年CDE公布了2020年度药品审评报告，药审中心完成需技术审评的8606件注册申请中，完成新药临床试验（IND）申请审评1561件，较2019年增长55.94%；完成新药上市申请（NDA）审评289件，完成仿制药上市申请（ANDA）审评1700件；完成仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请（以补充申请途径申报）1136件，较2019年增长103.22%；完成补充申请技术审评3250件，较2019年增长24.19%。

创新产品的划定

对于产品的创新性，自然容易走入公婆两说的尴尬境地，在很多场报告中我们也看到下面的表格，按照肿瘤目前的治疗手段，简明扼要的进行创新程度及方向的罗列。正如我们现在提到的卡脖子关键技术的罗列，让企业明确知晓研发创新的方向。不至于出发时已经处于落后赛道。

手术
精准定位，示踪剂(前哨淋巴结示踪、肿瘤组织显影)
放疗
内放射治疗：钇90，诊疗一体化(单抗/多肽+同位素)化疗
更富集、更精准：脂质体、纳米胶束、ADC药物靶向治疗
持续缓解、应对耐药、解决难以成药：TKI(一代、二代、三代、)
免疫治疗
多样化：单免、双免、；细胞治疗、；全方位：微环境（肿瘤细胞，免疫细胞）

这种方向的引导，也是时代呼唤创新的刚性需求，不会以过去几年异军突起的Biotech企业现在的市场行情冷淡而转变。在时代价值回调的大背景之下，各行业都会回溯到各行业存在的原始初衷。医生就是治病救人，按疾病诊疗路径规范化诊治；饭店就是口碑营销，让下行期已经干瘪的钱包仍然愿意打牙祭；教师必然是传道授业解惑，而非教育贵族化私享化；药企必然是提供优质药品供应，以临床试验设计为精准患者人群画像，卷的核心还是产品。

此时，我们必然会陷入到大家耳熟能详的思考，就是以内卷的PD-1为例，低垂的果实竞争激烈，未来的创新之争在于如何获得更高位置的果实。紧随而来的讨论就是自我研发还是license-in，或者两种方式并存？在基石药业|创新药商业化运作模式的突破者一文中就创新企业的可参考的范例进行了梳理。当然，基石药业当下最重要的事务肯定是保证团队的稳定和凝心聚力。但从创新药的上市速度，自研和licensce-in并举的研发策略，以及创新药的商业化运作和地方保险目录的运作，都堪称行业典范，有兴趣的可以移步上述链接观看。

——总结——

这个时代，逐步由草莽英豪时代向认知变现时代进行嬗变，如何在波诡云谲的时代中找到志同道合的同行者，共同抵御行业的内卷，提升自身及团队和企业的护城河，是尚未躺平，依然愿意奋进的企业首要考量的问题。随着医药行业集采的执行，仿制药的一众企业也感受到寒冬，而创新药虽然近期也感受到资本逐步理性之后回调的残酷，但对于创新药的扶持是大势所趋。基于医保资源的有限与创新药支付之间的硬博弈，商业保险及各城市推动的补充医疗险已经迎来新一波的时代发展红利。尽可能保持对于商业支付相关政策的敏感性，是企业在未来商业化竞逐中最为核心的一点。