中年男性90天口服NMN，端粒延长近2倍！“不老药”竟让痛风人群因祸得福？
NMN顶着“不老药”的名头在市场上活跃已久，但却鲜有直接将NMN与衰老最为公认的生物标志——端粒长度（telomere length）挂钩的研究出现。
先前的部分动物实验证实，补充NMN有助于维持端粒长度，抑制DNA损伤反应，改善线粒体功能，从而治疗诸如肝纤维化等与端粒缩短密切相关的疾病。
近日，由中国科学院及重庆医科大学等多家单位共同完成的一项研究，利用NMN成功倒拨了“端粒时钟”[1]。
研究者们把16月龄的雄性衰老前期小鼠（相当于人类45-55岁左右）分为2组，一组饲喂含NMN的饮水。40天后，利用PCR法测定发现，NMN组小鼠的端粒长度相较对照组有了显著延长。
此外，本次研究还招募了8名45-60岁的健康男性人类志愿者，让他们每天早餐前半小时温水送服300毫克NMN补充剂，试验共持续90天，这段时间里，他们的端粒“一天比一天延长”。90天后更是平均达到了试验开始前的近2倍长度。
在动物实验步骤中，研究者们同时采集了小鼠的血液与粪便样本进行分析。意外发现，NMN组小鼠的血清代谢组及肠道微生物也发生了改变。
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通过靶向代谢组学研究发现，服用NMN的小鼠，其血清代谢物谱产生了显著变化，58种代谢物被下调，266种代谢物被上调。许多代谢物与衰老过程都具有相关性。
显著下调（血里变少了）的物质如：D-脯氨酸、哌可酸、（E）-5-（3,4,5,6-四氢-3-吡啶甲基）-2-呋喃甲醇。脯氨酸被认为与果蝇的衰老相关，老年果蝇体内的脯氨酸水平高于年轻果蝇。
显著上调（血里变多了）的物质则更加有章可循。
NMN全称烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide），顾名思义，NMN分子由一个烟酰胺和一个腺嘌呤核苷酸所构成。
不出意料，服用NMN后，血液里明显变多的代谢产物主要可分两大类。
烟酰胺相关代谢产物：如烟酰胺、1-甲基烟酰胺、N-氧化烟酰胺、N1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺等。这些产物来自于NMN提升的NAD+，与以NAD+为共底物的酶类——“长寿蛋白”Sirtuins、DNA修复酶PARP、CD38等作用后，除了作为“吃葡萄吐的葡萄皮”外，或许也参与贡献了一些NMN难以用目前机制解释的抗衰妙用。
腺苷酸相关代谢产物：如次黄嘌呤、肌苷、鸟嘌呤。笔者猜测NMN提高此3种嘌呤合成途径上的物质，可能具有两项重要生理意义：
第一，三种物质均为嘌呤核苷酸合成的重要中间产物和终产物，为DNA合成和修复提供原料。新近一项研究也提示NMN代谢过程，可维持线粒体中的核苷酸库平衡，在线粒体DNA（mtDNA）复制中发挥作用[3]。
第二，通过次黄嘌呤等物质再利用的形式合成“细胞能量通货”ATP，会比从头合成省事、高效更多[4]。因此，服用NMN可能增加细胞“产能”效率。
由于细胞通过线粒体合成ATP的过程总是同步伴随着放热，本文的动物实验中观察到NMN组小鼠产热增加，侧证了这一猜想。
ATP合成短缺被认为是线粒体功能障碍相关疾病（mt-disease）的源头，通过提升ATP合成效率改善线粒体功能，有助于治疗此类疾病[4]。
如果你是一位正在接受别嘌醇或非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗的痛风患者，又恰巧在服用NMN，那么恭喜你，这种“产能”效果在你身上将会更加明显。肌苷+非布司他的组合，增加再利用池+阻断尿酸去路，大幅提升细胞ATP，已有小规模临床试验将其用于线粒体肌病[5]、帕金森病治疗[6]。
值得提醒的是，别嘌醇和非布司他有过敏性水肿、心血管事件等相当明确且严重的不良反应，加之在尿酸代谢正常的情况下，尿酸本身因其强大的抗氧化性也具有一定抗衰老作用。不建议非痛风/高尿酸血症患者，在没有医嘱的情况下，出于保健目的服用别嘌醇或非布司他。
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其他诸如色氨酸、组氨酸、吲哚衍生物也在服用NMN后有所上调，研究者将其部分归因于NMN引起肠道菌群改变。
研究者们特意“划重点”指出几类肠菌的改变，值得我们重点关注：
NMN组小鼠Turicibacter丰度显著增加，这是一类有着调节肌肉功能、抗疲劳作用的肠菌，服用NMN后的精力焕发可能归功于它。
也有一些变化让人不那么欣喜。
比如螺杆菌属（Helicobacter）丰度增加，臭名昭著的幽门螺杆菌（Hp）便是该属杰出代表。
以及阿克曼氏菌属（Akkermansia）丰度减少，可能意味着NMN与大名鼎鼎的Akk益生菌“八字不合”。
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纵观全文，总共就说了三件事：
NMN能让端粒延长，NMN改变血清代谢组，NMN改变肠道菌群。端粒延长和后两者间并不存在明确的直接联系。
从代谢物变化中，我们还是捕捉到了蛛丝马迹，无论mtDNA，还是ATP合成，都与线粒体正常功能息息相关。代谢物变化帮助我们进一步诠释NMN改善线粒体功能的机制。
代谢组及肠道微生物组的研究，也将为今后NMN的临床研究指明方向，更加有的放矢。
研究者们透露，他们正在计划一项更加全面的研究，探索NMN对于衰老小鼠肠道健康的影响，还将纳入部分横断面人体临床研究数据。重点关注螺杆菌属与阿克曼氏菌属丰度，进一步发掘“不老药”NMN潜藏的奥秘。
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参考文献
[1] Niu KM, Bao T, Gao L, Ru M, Li Y, Jiang L, Ye C, Wang S, Wu X. The Impacts of Short-Term NMN Supplementation on Serum Metabolism, Fecal Microbiota, and Telomere Length in Pre-Aging Phase. Front Nutr. 2021 Nov 29;8:756243. doi: 10.3389/fnut.2021.756243.
[2] Nejabati HR, Schmeisser K, Shahnazi V, Samimifar D, Faridvand Y, Bahrami-Asl Z, Fathi-Maroufi N, Nikanfar S, Nouri M. N1-Methylnicotinamide: An Anti-Ovarian Aging Hormetin? Ageing Res Rev. 2020 Sep;62:101131.
[3] Nomiyama T, Setoyama D, Yasukawa T, Kang D. Mitochondria Metabolomics Reveals a Role of β-Nicotinamide Mononucleotide Metabolism in Mitochondrial DNA Replication. J Biochem. 2021 Dec 4:mvab136.
[4] Johnson TA, Jinnah HA, Kamatani N. Shortage of Cellular ATP as a Cause of Diseases and Strategies to Enhance ATP. Front Pharmacol. 2019 Feb 19;10:98.
[5] Kamatani N, Kushiyama A, Toyo-Oka L, Toyo-Oka T. Treatment of two mitochondrial disease patients with a combination of febuxostat and inosine that enhances cellular ATP. J Hum Genet. 2019 Apr;64(4):351-353.
[6] Watanabe, H., Hattori, T., Kume, A., Misu, K., Ito, T., Koike, Y., Johnson, T. A., Kamitsuji, S., Kamatani, N., & Sobue, G. (2020). Improved Parkinsons disease motor score in a single-arm open-label trial of febuxostat and inosine. Medicine, 99(35), e21576.
