医药行业深度研究：多肽药物蓬勃发展，CDMO需求上升
报告出品方： 中信建投
以下为报告原文节选
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1、多肽药物：大小分子之间的“独特药物”
多肽药物具有差异化优势资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy，中信建投证券 6
多肽可以被视为“较小的蛋白质”。多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，通常由10~100个氨基酸分子组成，连接方式与蛋白质相同，相对分子质量低于10000。多肽和蛋白质虽然是由氨基酸相连形成的线性分子，但天然蛋白质和较为复杂的多肽分子通常都具有独特的空间结构。
多肽药物是多肽在医药领域的具体应用。具有高活性、低剂量、低毒性等特点。多肽药物的分子大小介于小分子化药和大分子蛋白质药物之间，相对于小分子化药，多肽药物具有更高的活性和更强的选择性；相对于蛋白质药物，多肽药物具有免疫原性低、纯度高、生产成本较低等优势。但同时多肽药物也具有膜渗透性低和体内稳定性较差两个固有缺点。
技术成熟促进多肽药物快速发展
1960年之前探索期：从1922年发现并提取胰岛素应用于糖尿病治疗到1954年首次体外化学合成催产素，人们对多肽药物的认识和理解在逐渐进步。
1960-2000年快速发展期：1963年多肽固相合成技术的出现带来了多肽有机合成上的一次革命，20世纪80年代的重组技术和噬菌体展示技术的发明使生产更大分子的多肽药物和靶向筛选具有特定功能的多肽类药物成为可能。
2000年技术成熟之后爆发期：天然多肽不断丰富，来自毒液中的多肽组学以及新的化学修饰方法都在推进新型多肽药物的发现。近几年来，多功能肽、约束肽、偶联肽、口服肽以及长效化、递送系统等新兴技术的出现，大大推动了多肽药物领域的发展。
多肽发现和修饰技术是成药的关键
“毒液组学”和各种“展示技术”是发现治疗性先导多肽物的关键技术。多肽药物主要来源于人体内源性多肽或其他生物的外源性多肽。如何从复杂天然生物体系中筛选出具有特定生物学活性的多肽，是天然活性多肽发现和应用的关键，随着计算机技术的发展，人们逐渐开始利用人工智能方法来挖掘具有生物活性的多肽。
对已知序列及功能的多肽，往往需要化学方法进行修饰改造，以提高其稳定性和药效。一类改造是针对肽链骨架的改造,包括非天然氨基酸修饰、伪肽化策略、逆肽策略、环化策略、末端结构修饰、α-螺旋订固化及缀合肽等; 另一类是在多肽骨架不变的基础上, 引入其他基团进行结构优化和性能改造, 包括高级脂肪酸修饰、聚乙二醇修饰、蛋白融合策略（包括Fc-融合蛋白/Peptibody）、胆固醇修饰、使用二硫键模拟物等。
多肽药物适应症和应用领域广泛多肽是生物体内重要的活性分子，参与和调控细胞的增殖、生长、分化、代谢和凋亡等重要的生理过程。多肽类药物目前在肿瘤、糖尿病、心血管疾病等领域已经展示出显著的疗效。
抗肿瘤是目前多肽药物的主要应用场景。在已上市多肽药物中，占比前三的领域依次是肿瘤（30%）、消化道（14%）以及糖尿病（13%）。对于某些传统药物治疗效果不佳的慢性病，多肽药物具有较大竞争优势，在免疫、糖尿病、骨科、肿瘤及缺乏治疗手段的罕见病等方面得到广泛应用。
GLP-1类药物兼具降糖与减重作用
GLP-1（胰高血糖素样肽1）在协同作用下降低血糖。胰岛素是天然降血糖物质，胰高血糖素则为升血糖物质，二者共同调节体内血糖平衡。GLP-1可降低胰腺α细胞中胰高血糖素的分泌，升高胰腺β细胞中胰岛素的分泌，在协同作用下降低血糖。
GLP-1同样可以用于减重。GLP-1可以分别作用于胃肠道的外周受体和大脑的中枢受体，活化饱腹信号通路，延迟胃排空，抑制胃肠道腺体分泌和降低进食，起到减重作用。
多肽药物在肿瘤治疗上前景广阔
多肽在肿瘤诊疗领域备受关注。因其体积小、亲和力高、易修饰、免疫原性低等特点，肿瘤靶向肽相比抗体具有更高的肿瘤/组织渗透率，可用于成像、癌症诊断和靶向药物递送。用于靶向递送药物的肽分为三类：肿瘤归巢肽（THP）、靶向异常细胞内信号通路的肽（CTP）和细胞穿模肽（CPP）。
多肽在肿瘤治疗中应用广泛。多肽通过四种主要方式应用于肿瘤治疗：1）使用放射性同位素、染料或其他报道的分子标记肽作为肿瘤诊断和成像的探针；2）使用肽偶联纳米材料进行肿瘤治疗；3）使用肽疫苗激活免疫系统进行预防；4）单独使用肽作为靶向药物。目前只有米法莫肽及卡非佐米分别获批用于骨肉瘤及多发性骨髓瘤。
多肽偶联药物有望成为治疗肿瘤的新一代靶向药
多肽偶联药物（Peptide-Drug Conjugate，PDC）有望成为继小分子靶向药、单克隆抗体、ADC 之后的下一代靶向抗肿瘤药。PDC由靶向肽、细胞毒性药物和连接子三部分构成，相比于目前ADC药物，PDC药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低以及利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点。
目前只有两种PDC获FDA批准：Melflufen和Lu-dotatate。Melflufen与地塞米松联合被批准用于治疗重度复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，但因安全性问题被撤回；177Lu-dotatate于2018年被批准用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。
多肽药物在心血管领域有较大潜力
靶向RAAS是控制心血管疾病的理想策略。高血压被认为是由肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的高活性以及钠滞留引起的。血管紧张素转换酶（ACE）在RAAS中的作用是将血管紧张素I裂解成血管紧张素II，收缩血管并间接升高血压；而ACE2将血管紧张素II水解成血管紧张素（1-7），扩张血管并降低血压。合成血管紧张素II于2017年获得FDA批准。
靶向利钠肽（NPs）是预防或治疗心血管疾病的另一种实用策略。利钠肽包括心房利钠肽（ANP）、脑利钠肽（BNP）和C型利钠肽（CNP），是心脏和血管稳态的重要调节因子。奈西立肽是一种重组人BNP，于2001年获得FDA批准，用于治疗静息或轻度呼吸困难患者的急性失代偿性心力衰竭。
多肽药物研发呈上升趋势，药物长度和复杂性提升
1980年到2010年进入临床开发的多肽的数量呈上升趋势，2010年后新进入临床多肽药物数量略有下降，然而GLP1等多肽药物的成功有望掀起新一轮多肽药物研发潮流。
多肽药物通过肽链长度增加和分子结构复杂化克服半衰期短等问题。20世纪80年代，几乎所有进入临床试验的多肽药物都在10个氨基酸以内，之后几十年多肽药物氨基酸数量大大提升，2010年以来进入临床阶段的多肽药物氨基酸平均数达到20个。自2010年以来，有30%的临床阶段多肽药物经过不同程度偶联化修饰，或将多肽与脂肪酸、聚乙二醇等其他结构进行偶联处理，进一步增加了生产研发难度。
全球早期研发阶段分子占比高，我国仍处于早期阶段
全球多肽新药数量较少，多数仍处于临床前阶段。截至2022年5月，全球共批准上市多肽新药118款，仅占全部新药的2%左右；另外根据Cortellis数据库显示，截至目前，全球多肽药物临床试验1176项，研发中的项目49.6%处于临床前阶段，多肽药物的研发整体仍处于早期。
我国多肽药物市场起步较晚。在多肽领域的创新药研发仍处于起步阶段，目前主要集中于多肽仿制药的研发和生产工艺的改进优化。CDE共批准上市约37款左右多肽一类新药，其中，国产多肽新药数量仅4款，包括：豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽、前沿生物的艾博韦泰、仁会生物的贝那鲁肽以及翰森制药的培莫沙肽，其余全部为进口新药。
多肽药物仍有潜在优化空间
多肽药物发现方法进一步拓展：随着生物信息学和计算机技术的进一步发展，结合传统多肽方向方法和噬菌体展示等高通量筛选方法，为短时间内开发有效、高选择性的多肽提供了可靠的途径，同时利用计算机技术辅助药物设计（CADD），从简单地模仿天然激素或多肽转向合理设计具有理想生化和生理活性的多肽，进一步拓展可选靶点和适应症，从而扩大多肽药物的适用范围和领域。
药物稳定性进一步增强：多肽药物的稳定性是制约其发展的一个重要因素。为了增强多肽结构的稳定性，科研人员致力于通过对多肽结构进行改造以及增加屏障，来实现稳定性的优化。比如，可以通过将多肽改造成环型，修饰氨基酸骨架，插入非天然氨基酸，替换个别氨基酸，偶联聚乙二醇、脂质和蛋白质等结构，来延长药物的半衰期。
给药方式持续优化创新：多肽分子在消化道中结构不稳定，易被多肽酶水解。肝脏的首过代谢效应，可能导致多肽药物形成多聚体，口服利用度降低；而反复的注射给药会给患者带来较大负担，使得依从性较差，限制多肽类药物在临床的使用。未来有望通过缓释技术的发展和口服给药技术的创新等长效化技术，进一步提高多肽药物的适用性。
生产技术持续进步：不断改进多肽药物的化学合成方法和生物重组技术，提升自动化程度，同时CRO/CDMO相关企业的发展通过规模效应使多肽合成的成本逐渐下降，带来更多的创新，助力多肽类药物加速发展。
2、多肽药物市场：GLP-1催化下加速扩大
全球非胰岛素多肽市场快速增长，中国增速超过全球胰岛素市场缓慢增长，非胰岛素市场快速增长。全球上市多肽药物中，绝大部分用于治疗糖尿病、肌肉骨骼疾病和肿瘤。
2020年胰岛素相关多肽药物的全球市场规模达到272亿美元，预计将以4.5%的CAGR增长至2025年的339亿美元，并以3.5%的CAGR增长至2030年的402亿美元；而非胰岛素市场将从2020年357亿美元以11.7%的CAGR增长至2025年的622亿美元，以10.3%的CAGR增长至2030年的1017亿美元。
全球肽类市场美国占比最大，中国增速最快。2020年，美国多肽药物市场占全球市场规模的57.4%，预计将于2030年达到50.6%；中国的多肽药物市场在2020年仅占全球市场的13.6%，但以持续高于美国及欧洲市场的速度增长，预计将由2020年的85亿美元以16.3%的CAGR增长至2025年的182亿美元，并以12.5%的CAGR增长至2030年的328亿美元。
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