Nature丨基因泰克尝试PROTAC联合双抗在结直肠癌探索

昨天的文章有提到当下是做药人的黄金时代，但在没有解决创新药支付问题之前，依然是卖药人的至暗时代。这就导致冰火两重天的奇异景象。一方面，各种新型的药物研发技术的搭配组合，从单抗到双抗，从ADC到PDC，从CAR-T到duoCAR-T，再到跨界的双抗ADC、Protac-PD-L1，我都有追踪过。但实际进入到III期验证阶段的还是少之又少。最近，看到一篇Nature期刊上描述的基因泰克的PROTAB技术，将最先进的Ptrotac和双抗技术进行糅合，效果如何呢？

——双抗的进展——

在正式解读文献前，我们先回顾下双抗和Protac两条赛道的进展情况。

双特异性抗体(bispecific monoclonal antibody，BsAb)通过对传统的单抗药物进行改造与修饰，可以同时结合两种不同抗原，有望通过协同信号抑制作用、加速肿瘤细胞降解、增强免疫应答调节等方式，提高肿瘤靶向特异性，发挥更好的抗肿瘤疗效，可有效解决临床试验设计的困境。双抗的理念最早可以追溯到1960s，但囿于技术的限制，靶点的进展缓慢，一直踯躅前行，鲜有进展。

随着抗体工程技术的不断优化和机制的夯实，双特异性抗体已经从1960年的概念，到了产品陆续上市的阶段。截止到2022年8月，全球已经有9款双抗/融合蛋白上市，这里做一个解释，因为Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）属于T细胞受体(TCR)疗法，双功能融合蛋白，严格意义上不是双抗，所以，也有统计双抗上市的产品为8款。

双特异性抗体，相较于单靶点单抗，有很多双抗都是依托于I/II期研究快速审批上市。

以三类以肿瘤为适应症的双抗为例：

• 靶向T细胞和肿瘤（代表产品：CD3/EpCAM双抗，卡妥索单抗）

• 肿瘤双靶向（代表产品：EGFR/c-Met双抗，埃万妥单抗）

• 双免疫双抗（代表产品：PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利单抗）

都聚焦了临床尚未满足的患者需求，基于伦理，监管机构给与了快速审批附条件上市，以满足患者最大的临床治疗的需求。毫无疑问，双抗已经从理念到实际应用实现了突破。

——PROTAC——

PROTAC，全称为靶向诱导蛋白降解联合体（Proteolysis TargetingChimeras），是近年来异常火热的概念。PROTAC能够与目标靶蛋白（POI）和E3连接酶结合形成三元复合物。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。

PROTAC技术

理论上来说，使用催化量的药物，就可以降解细胞内80%以上的蛋白质，从而使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”属性。因此，PROTAC技术在克服耐药和靶向不可成药靶点方面潜力巨大。

——PROTAB——

基因泰克在Nature上公布的标题为《Antibody targeting of E3 ubiquitin ligases for receptor degradation》，药物技术设计思路如下。

PROTABs

研究团队设计了一种双特异抗体，将可识别糖蛋白D的N末端表位（gD）的抗体臂与已知的IGF1R的抗体进行组装，新产物称之为PROTABs (Proteolysis-targeting antibodies)。将PROTABs加入到表达RNF43或ZNRF3融合的gD的细胞(gD-RNF43-Flag或gD-ZNRF3-Flag)中，可诱导细胞表面IGF1R的降解，而不表达异位连接酶的细胞不受影响。

研究团队表明这种方法可以使结直肠癌特异性降解。值得注意的是，通过检测额外的细胞表面E3泛素连接酶和跨膜受体基质，研究团队证明该技术适合于“按需”降解。

PROTAB的扩展及优化

同时，研究团队也进一步对PROTAB进行了相应的扩展及优化。

注释

• 胰岛素生长因子1受体（IGF1R）是一种细胞表面受体酪氨酸激酶，介导各种组织和癌症中的生长因子信号传导。

• 而RNF43和ZNRF3是两种细胞膜E3连接酶，能够通过触发Wnt受体的Frizzled（Fzd）家族的泛素介导的内溶酶体降解来调控Wnt信号。

参考文献

Nature. 2022 Oct;610(7930):182-189.