肝癌领域的抗血管生成联合免疫治疗的协同机制
——抗血管生成药物与ICIs的作用机制——
我们常说的抗血管生成药物主要有3类：
大分子单克隆抗体，抑制VEGF-VEGFR通路，如雷莫西尤单抗、贝伐珠单抗
小分子多靶点抑制剂，针对血管内皮生长因子（VEGF）、血小板生长因子受体（FDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR），如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈替尼等
重组人血管内皮抑制素。抗血管生成药靶向血管生成相关的靶点而不是肿瘤突变基因靶点，因此抗血管生成药虽然也属于靶向药，但不依赖肿瘤驱动基因检测
抗血管生成药物的作用机制 有关肿瘤的血管新生的研究探索其实很多，是肿瘤生长增殖的重要因素，也是重要特征。而针对肿瘤血管新生的药物研发也是主要的研究领域，抗血管生成药物的主要作用机制包括：①促进抗原呈递，激活在肿瘤免疫应答过程；②促进淋巴细胞浸润和迁徙；③ 逆转VEGF导致的免疫抑制；④促使肿瘤血管系统正常化；⑤促进T细胞、免疫效应分子的活性；⑥增强治疗药物输送的机制等。
免疫检查点抑制剂的作用机制 主要机制包括：①激活效应T细胞；②上调IFN-γ的分泌，减少VEGF的数量；③升高肿瘤浸润淋巴细胞密度（CD4+和CD8+细胞毒性T细胞）。
抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合 在促进肿瘤血管正常化和刺激免疫激活方面可能具有协同作用。肿瘤血管正常化可以促进免疫细胞的聚集以及增强免疫功能，而免疫细胞的激活又能反过来促进血管正常化，两者联合理论上能够形成正反馈循环。
——抗血管生成药物与ICIs的HCC探索——
免疫单药在肝癌中研究的失败，并不能说单药免疫治疗肝癌无效
首先谈免疫单药在HCC领域的探索，纳武利尤单抗一线的探索CheckMate 459研究是以失败告终。帕博利珠单抗二线的探索KEYNOTE-240研究也以失败而告终。
但需要反思的是，这两项研究的阴性结果，是与其临床研究设计本身是紧密相关的。
没有获得预想的结果，与临床研究的设计本身存在问题有关。
CheckMate 459与KEYNOTE-240结果阴性的原因，可能与统计学设计失误或中期分析消耗α值有关，而中西方人群背景差异也可能导致不同人群间的疗效差异，由此影响研究结果；但数据说明仍有部分患者可从免疫单药一、二线治疗中获益，只是单药治疗获益人群占比不大。未来如果能筛选出单药治疗的优势人群或者排除掉免疫单药无效的人群，免疫单药治疗可能仍有一席之地。
抗血管生成药物与ICIs的HCC探索
肝癌领域，化疗和靶向治疗进展都很缓慢，直到A+T的IMBRAVE150研究的横空出世，改写了肝癌的整个诊疗格局，免疫时代的红利向肝癌领域投来。最终结果是OS和PFS显著优于索拉非尼，打破了索拉非尼长达十年的肝癌治疗的统治地位。
之所以T+A能够获批推荐，主要是基于IMbrave150 III期的研究结果，该研究纳入了全球501位肝癌患者，其中包括很多中国患者。研究发现阿替利珠单抗（T）联合贝伐单抗（A）一线治疗晚期肝细胞癌患者能够将死亡风险降低42%，将肿瘤进展风险降低41%。在中国患者中疗效要比全球患者更出色，“T+A” 免疫联合治疗方案较标准治疗索拉非尼方案，显著降低死亡风险56%。
抗血管生成药物与PD-L1抑制剂的协同机制
基础研究显示，VEGF可以直接作用于抗原呈递细胞和细胞毒性T细胞，使这两种细胞的数量和活性下降；VEGF还可以直接作用于一些免疫抑制细胞，如调节性T细胞和骨髓来源的抑制细胞，使后者从骨髓迁移至肿瘤当中，增加了肿瘤的免疫抑制环境。此外，VEGF会使肿瘤当中异常的血管新生，这种异常的血管也导致了肿瘤的免疫抑制。大分子单克隆抗VEGF抗体，其抗VEGF作用可以解除VEGF对免疫细胞诱导的免疫抑制，增强细胞毒性T细胞的杀伤作用，增强抗原呈递细胞的呈递作用。促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤的血流灌注和氧供，改善肿瘤内的水肿，促进了免疫微环境的正常化。因此抗血管生成抗体的作用实际上改变了VEGF通路对免疫微环境的负向调节的过程，能充分发挥免疫药物的效能，起到1＋1＞2的作用。
此时，我们再联系上述PD-L1抗体对于DCs的独特机制，是否可以部分解释T+A在肝癌领域患者OS的数据依然是目前肝癌领域的最有效的数据的原因呢？而随着帕博利珠单抗联合仑伐替尼的可乐组合在肝癌一线数据的探索及III期入组完成，非常期待PD-1抗体联合多靶点小分子TKI的最终结果。
晚期HCC双抗联合抗血管生成药的探索
而随着肝癌领域两项多靶点研究(EGFR 、VEGF、PD-1)的一线探索，肝癌这种异质性非常强的癌种，迎来多靶点，多种类型组合疗法的治疗时代，而双抗作为双靶点的抗体药物，在保证安全性问题之前，如何有效联合抗血管生成药物进行探索，联合抗体还是多靶点TKI，从康方生物和康宁杰瑞两家双抗领军者的选择上都是选择了仑伐替尼。
2022 ASCO KN046+仑伐替尼
KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）+仑伐替尼的晚期HCC一线，55例入组患者，ORR（RECIST v1.1）达到了惊人的51.9%，初步来看，疗效方面是没问题的。但是，对于致死性病例的解释上，出现了一些争议。导致康宁杰瑞KN046的安全性问题被很多投资者和科研界关注到。在此，也需要引起很多企业关注相关数据的披露要保持客观公正，也要严谨专业。
2021 ASCO AK104+仑伐替尼
AK104（PD-1/CTLA-4双抗）+仑伐替尼的晚期HCC一线，18例可评估的患者，ORR（RECIST v1.1）为44.4%，也处于靶免联合方案在晚期HCC一线的第一梯队。安全性方面，3级TRAE发生率为26.7%，未发生4级TRAE和致死性TRAE的发生。疗效和安全性令人期待在更大样本量上的表现。
