蝌蚪病毒的分支——疱疹病毒
今天介绍的是蝌蚪病毒(Head-Tail Virus)的另一个分支——疱疹病毒(Herpesvirus)。
简介
疱疹病毒是一大类DNA病毒，可引起动物，包括人的感染和某些疾病。该家族的成员也被称为疱疹病毒。 该姓氏来源于希腊语herpein（意为“爬”），指的是在单纯疱疹病毒1型，单纯疱疹病毒2型和水痘-带状疱疹（人疱疹病毒3型）的光斑中见到的扩散性皮肤病变，通常形成水泡。1971年，国际病毒分类学委员会（ICTV）将疱疹病毒确定为一种属，在四类中共有23种病毒。尽管家族名称未涉及潜伏期，但潜伏，反复感染是这类病毒的典型特征。疱疹病毒可引起潜伏性或急性感染。
疱疹病毒至少有5种[单纯疱疹病毒1型和单纯疱疹病毒2型（两者均可引起口唇疱疹和生殖器疱疹），水痘—带状疱疹病毒（水痘和带状疱疹的病因），爱泼斯坦-巴尔病毒/EB病毒（与多种疾病有关， 包括单核细胞增多症和某些癌症）和巨细胞病毒]在人类中极为普遍。 超过90％的成年人感染了其中至少一种病毒，并且几乎所有人类中都存在潜在形式的病毒。
已知有九种疱疹病毒会感染人类：单纯疱疹病毒1型和单纯疱疹病毒2型（HSV-1和HSV-2，也称为HHV-1和HHV-2），水痘—带状疱疹病毒（VZV，也可以通过其ICTV名称HHV-3来称呼），爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV或HHV-4），人巨细胞病毒（HCMV或HHV-5），人疱疹病毒6A和6B（HHV-6A和HHV-6B），人疱疹病毒7（HHV-7），和卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV，也称为HHV-8）。总共已知130多种疱疹病毒，其中一些来自哺乳动物，鸟类，鱼类，爬行动物，两栖动物和软体动物。
疱疹病毒和蝌蚪噬菌体(Caudovirus)拥有共同的祖先，因为它们的复制和衣壳结构/组装非常相似，因此它们统称为蝌蚪病毒(Head-tail virus)。
哺乳动物疱疹病毒分类(带⊕的可以感染人类)
甲型疱疹病毒(Alphaherpesvirus)
传染性喉炎病毒(Iltovirus)
马立克病毒属(Mardivirus)
斯库塔病毒(Scutavirus)
⊕单纯疱疹病毒(Simplexvirus)
⊕水痘疱疹病毒(Varicellovirus)
乙型疱疹病毒(Betaherpesvirus)
⊕巨细胞病毒(Cytomegalovirus)
鼠巨细胞病毒(Muromegalovirus)
象疱疹病毒(Proboscivirus)
⊕玫瑰疹病毒(Roseolovirus)
丙型疱疹病毒(Gammaherpesvirus)
⊕淋巴细胞疱疹病毒(Lymphocryptovirus)
玛卡病毒(Macavirus)
波尔卡病毒(Percavirus)
⊕细长病毒(Rhadinovirus)
结构
疱疹病毒的所有成员都有一个共同的结构：一条巨大的双链DNA基因组，其被包裹在称为“衣壳”的二十面体蛋白质笼子（对称性为T=16）中，该衣壳本身包裹在一个蛋白质层中，该蛋白质层包含两种病毒蛋白质，病毒衣壳和被称为外膜的脂质双层膜组成病毒体。
疱疹病毒的衣壳与其他的病毒不同，它的衣壳除了常见病毒的五聚体和六聚体外，还有疱疹病毒特有的三聚体，用以连接病毒的五聚体与六聚体。
由于疱疹病毒和蝌蚪噬菌体(Caudovirus)拥有共同的祖先——它们统称为蝌蚪病毒(Head-tail virus)，疱疹病毒的正二十面体衣壳的一个五聚体形成了注射器结构（Portal Vertex），注射器结构与病毒DNA的释放与包装有关。
生活周期
所有疱疹病毒都具有两种感染方式——裂解复制与潜伏复制。这是裂解复制的过程：
病毒gB，gC，gD和gH蛋白与宿主受体的结合介导病毒向宿主细胞内吞。
与质膜融合以将核心和外皮蛋白释放到宿主细胞质中。
衣壳被转运到核孔，病毒DNA被注射到核中。
立即早期基因的转录，促进早期基因的转录并保护病毒免受先天宿主免疫。此刻病毒DNA准备由线状变成环状。
宿主RNA聚合酶II转录早期病毒mRNA，编码参与病毒DNA复制的蛋白质。此刻病毒DNA正式形成环状DNA
第一轮环状DNA扩增通过θ复制(双向复制)发生
滚环复制合成病毒DNA的线性连接体拷贝。
宿主RNA聚合酶II转录晚期mRNA，编码结构蛋白。
病毒在细胞核病毒工厂中组装，并通过核膜的内层出芽——核膜吹泡，病毒衣壳通过充满疱疹病毒糖蛋白的高尔基体膜上包裹，并通过小泡最终在细胞膜上释放。
疱疹病毒的致病机理是疱疹病毒在晚期转录出LAT mRNA,LAT mRNA中一部分经宿主细胞的RISC蛋白与DICER蛋白形成siRNA，在调节病毒生化的同时，干扰宿主细胞正常生化；另一部分形成环状RNA，环状RNA通过RNA干扰导致细胞病变。
在一些宿主细胞中，疱疹病毒使用宿主细胞复制机制，与宿主细胞DNA一起复制环状DNA——这就是潜伏复制。 通过这种方式，病毒可以无限期地存在于细胞（进而是宿主）中。 虽然潜伏复制通常伴随着自限性疾病，但长期潜伏期无症状。
潜伏病毒的激活与多种疾病有关（例如带状疱疹、玫瑰糠疹）。激活后，病毒基因的转录从LAT转变为多个裂解基因。 这些导致增强的复制和病毒产生。 裂解激活通常会导致细胞病变。 在临床上，裂解激活常伴有非特异性症状的出现，例如低烧，头痛，喉咙痛，全身不适和皮疹，以及临床体征，例如淋巴结肿大或压痛，血脂水平降低，自然杀伤细胞（NK细胞）数量降低。
进化
三种哺乳动物疱疹病毒——α，β和γ疱疹病毒大约产生1.80至2.20亿年。这些亚家族中的主要亚系可能是在哺乳动物辐射6~8千万年之前产生的。 子谱系中的物种形成发生在过去的8000万年中，这可能是与宿主谱系共同形成物种的主要组成部分。
目前所有已知的鸟类和爬行动物物种均为α疱疹病毒。 尽管疱疹病毒的分支顺序尚未解决，但是由于疱疹病毒及其宿主趋向于进化，这表明α疱疹病毒可能是最早的分支。
入侵免疫系统
疱疹病毒以建立终生感染的能力而闻名，可能的方式是通过免疫逃避。 疱疹病毒有许多逃避免疫系统的方式。 一种方式是通过编码模拟人白介素10(hIL-10)的蛋白质，而另一种方式是通过下调感染细胞中主要的组织相容性复合物II(MHC II)。此外，玫瑰疹病毒(HHV-6A与HHV-6B)甚至可以攻击NK细胞，进而整合在宿主细胞的染色体的端粒上。
巨细胞病毒IL-10
对巨细胞病毒(CMV)进行的研究表明，病毒性人白细胞介素hIL-10同源物CMVIL-10在抑制促炎性细胞因子合成中很重要。CMVIL-10蛋白与hIL-10具有27％的同一性，并且在构成抑制hIL-10的细胞因子合成的功能位点的9个氨基酸中，只有一个保守残基。但是，hIL-10和CMVIL-10的功能非常相似。已显示它们均下调IFN-γ、IL-1α、GM-CSF、IL-6和TNF-α，它们都是促炎性细胞因子。它们还显示出在下调MHC I和MHC II和上调HLA-G(非经典MHC I)中的作用。这两个事件通过分别抑制细胞介导的免疫反应和自然杀伤细胞反应而允许逃避免疫。hIL-10和CMVIL-10之间的相似性可以通过以下事实来解释：hIL-10和CMVIL-10都使用相同的细胞表面受体，即hIL-10受体。hIL-10和CMVIL-10的功能差异之一是hIL-10既能导致人外周血单核细胞(PBMC)增殖增加，又能导致人外周血单核细胞增殖减少，而CMVIL-10仅引起PBMC增殖减少，这表明CMVIL-10可能缺乏hIL-10对这些细胞的刺激作用。
CMVIL-10通过Stat3蛋白的磷酸化起作用。最初认为这种磷酸化是JAK-STAT途径的结果。但是，尽管有证据表明JAK确实能磷酸化Stat3，但其抑制作用对细胞因子合成的抑制作用没有显着影响。还发现另一种蛋白PI3K磷酸化Stat3。与JAK抑制不同，PI3K抑制确实对细胞因子的合成有重大影响。 STAT3磷酸化中PI3K和JAK之间的差异在于PI3K磷酸化了S727残基上的Stat3，而JAK磷酸化了Y705残基上的Stat3。磷酸化位置的这种差异似乎是Stat3活化导致抑制促炎性细胞因子合成的关键因素。实际上，当将PI3K抑制剂添加到细胞中时，细胞因子合成水平显着恢复。细胞因子水平没有完全恢复的事实表明存在另一种途径激活PI3K，而PI3K继而激活PKB（Akt）。然后，PKB可以激活mTOR，后者可以将Stat3靶向S727残基上的磷酸化。
MHC下调效应
疱疹病毒逃避免疫系统的许多方法中的另一种方法是下调MHC I和MHC II。 几乎在每个人类疱疹病毒中都可以观察到这一点。 MHC I和MHC II的下调可能是由许多不同的机制引起的，多数机制导致细胞表面不存在MHC。 如上所述，一种方法是通过病毒趋化因子同源物，例如IL-10。 下调MHC的另一种机制是编码在内质网（ER）中保留新形成的MHC的病毒蛋白。 MHC无法到达细胞表面，因此无法激活T细胞反应。 MHCs也可以靶向在蛋白酶体或溶酶体中被破坏。 ER蛋白TAP在MHC下调中也起作用。 病毒蛋白抑制TAP，阻止MHC吸收病毒抗原肽。 这会阻止MHC正确折叠，因此MHC无法到达细胞表面。
重要的是，除了MHC I和MHC II的下调外，HLA-G通常也被上调。这样可以防止自然杀伤细胞的反应。
人类病毒学
人类疱疹病毒(Herpesvirus Hominis)共有八族九种——单纯疱疹病毒1型(HHV-1/HSV-1)、单纯疱疹病毒2型(HHV-2/HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(HHV-3/VZV)、EB病毒(HHV-4)、巨细胞病毒(HHV-5/CMV)、玫瑰疹病毒(HHV-6A、HHV-6B与HHV-7)、卡波齐肉瘤疱疹病毒(HHV-8/KSHV)
此外，疱疹B病毒(猴疱疹病毒、猴B病毒、Macacine Alphaherpesvirus 1、Cercopithecine Alphaherspesvirus 1、Herpesvirus Simiae、Herpes B Virus)也会感染人类，但是它引起的疾病非常严重——致死性脑炎。
目前正在研究与疱疹病毒有关的各种疾病。 这些疾病包括：1.阿尔茨海默氏病2.动脉粥样硬化3.胆管癌4.克罗恩病5.慢性疲劳综合症6.自主神经异常7.纤维肌痛8.过敏性肠综合征9.多发性硬化10.不稳定型高血压11.狼疮12.胰腺癌13.胰腺炎14.玫瑰糠疹15.II型糖尿病16.梅尼埃病
兽医病毒学
在动物病毒学中，最著名的疱疹病毒均属于α疱疹病毒。伪狂犬病毒(PRV)是猪伪狂犬病的病原体，通过转基因疫苗开创了动物疾病控制的先河。 现在，对PRV进行了广泛的研究，以作为裂解性疱疹病毒感染过程中的基本过程的模型以及揭示疱疹病毒神经嗜性的分子机制的模型，而牛疱疹病毒1型是牛传染性鼻气管炎和脓疱性**炎的病原体，它被用来以阐明潜伏期的分子机制。 禽传染性喉气管炎病毒与这两种病毒在系统发育上相距较远，可用于强调α疱疹病毒内部的相似性和多样性。
疱疹病毒与疾病的关系
