ANEXT安龄生物·外泌体每周速递027

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外泌体 “生物” 黑科技

1、少突胶质细胞EVs对轴突支持的机制

近日，Nature Reviews Neuroscience杂志上发表一篇综述，讨论了最近的少突胶质细胞来源的细胞外囊泡对轴突支持的机制的研究工作，揭示了EVs介导少突胶质细胞和神经元之间的相互作用，这对于维持轴突的结构完整性是相关的。在神经元活动的刺激下，髓鞘少突胶质细胞释放EVs，这些EVs被神经元内吞并提供给轴突关键因子，从而改善轴突运输、应激抵抗和能量稳态。因此，胶质细胞到神经元的EVs转移是轴突保护的重要方面。当胶质支持受损时，轴突完整性会逐渐丧失，如在髓鞘相关疾病、其他神经退行性疾病和正常衰老中观察到。综述重点介绍了髓鞘少突胶质细胞使用的机制来维持轴突完整性和功能。

这篇综述重点介绍了近期在理解寡突胶质细胞来源的细胞外囊泡（EVs）在维持轴突完整性方面的功能相关性和机制。这些EVs可以从最内层髓鞘中释放出来，作为寡突胶质细胞对轴突的支持机制，从而实现复杂生物分子的传递。

2、细胞外囊泡调节肿瘤细胞糖酵解、脂质代谢以及肿瘤耐药

来自葡萄牙波尔图大学的研究人员收集了肿瘤代谢重编程的相关数据，对糖酵解和脂质改变其对耐药的影响进行了总结，并强调EV作为该过程的细胞间介质的相关性。相关综述性内容以“The role of Extracellular Vesicles in glycolytic and lipid metabolic reprogramming of cancer cells: Consequences for drug resistance”为题发表在国际细胞生物学领域学术期刊Cytokine and Growth Factor Reviews杂志上。

由于EV在细胞间通讯中发挥重要作用，介导其生物货物的水平转移，它们可能促进代谢改变向受体细胞的传播。然而，这一过程背后的机制尚不完全清楚。在这篇综述里，研究人员重点介绍了影响耐药的肿瘤代谢重编程过程，主要是糖酵解和脂质代谢重编程，以及这些代谢途径通过EV在细胞间的转移机制。这些机制揭示了耐药细胞或TME细胞释放的EV将与耐药相关的代谢特征转移给药物敏感肿瘤细胞的能力。深入这种细胞间通讯网络有助于开发判断药物反应的标志物，或克服耐药性的治疗靶点。在今后，随着制药生物技术的不断发展和先进疗法的发现，来自敏感细胞的EV也可以作为化疗药物的载体，作为靶向治疗或免疫治疗剂的小分子。这些工程化的EV可以将EV的内源性代谢成分与外源性抗癌药物结合起来，为新的多靶点治疗方法开辟可能。

3、肿瘤细胞外囊泡和颗粒诱导肝脏代谢功能障碍

近日，康奈尔大学Weill Cornell Medicine科学家/外泌体与肿瘤领域大牛David Lyden教授等在Nature杂志发表文章，报道发现肿瘤来源的细胞外囊泡和颗粒（EVPs）是癌症诱导的肝重编程的关键介质。EVPs病理性地改变肝脏，使其转向炎症状态，导致脂肪堆积并损害其正常的解毒功能。这一发现揭示了癌症更为隐匿的生存机制之一，并暗示了可能出现新的检测和药物来检测和逆转这一过程。

该研究展示了炎症、脂肪肝和代谢紊乱是小鼠模型和患有肝外转移的患者中系统性受影响的肝脏的标志。研究确定了肿瘤来源的细胞外囊泡和颗粒(EVPs)是癌症诱导的肝重编程的关键介质，通过减少Rab27a抑制肿瘤EVP分泌可逆转这一现象。所有EVP亚群，外泌体和外泌颗粒（exomeres）都可以使肝功能失调。肿瘤EVPs的脂肪酸载体，特别是棕榈酸，通过库普弗细胞诱导肿瘤坏死因子(TNF)的分泌，产生促炎微环境，抑制脂肪酸代谢和氧化磷酸化，并促进脂肪肝形成。通过减少库普弗细胞或抑制TNF可显著降低肿瘤诱导的脂肪肝生成。在TNF依赖性方式下，肿瘤移植或预处理与肿瘤EVPs降低了细胞色素P450基因表达并减弱了药物代谢。作者还观察到，在后来发展为肝外转移的胰腺癌患者中，诊断时存在脂肪肝和细胞色素P450表达下降，突出了该研究发现的临床相关性。值得注意的是，肿瘤EVP教育增强了化疗的副作用，包括骨髓抑制和心脏毒性，这表明通过肿瘤来源的EVPs对肝进行代谢重编程可能限制癌症患者对化疗的耐受性。该研究揭示了肿瘤衍生的 EVP如何让肝功能失调及其靶向潜力，以及 TNF 抑制，该研究发现可指导防止脂肪肝形成和增强化学疗法的疗效。

4、溶瘤性细胞外囊泡递送错误折叠蛋白用于抗肿瘤免疫治疗

细胞外囊泡（EVs）不仅仅是一种细胞废物处理系统，更重要的是能够用于肿瘤免疫治疗中。来自韩国SHIFTBIO公司和高丽大学的研究人员使用巴菲霉素A1破坏细胞的溶酶体功能并使其表达呼吸道合胞病毒融合蛋白RSVF，将错误折叠蛋白（MPs）装载入该细胞分泌的EV中，制成工程化的强效溶瘤性EV（bRSVF-EV）。结果显示，利用这种肿瘤靶向溶瘤性EV直接递送MPs来增加肿瘤细胞的免疫原性，是一种增强抗肿瘤免疫的有希望的方法。相关内容以“Harnessing Oncolytic Extracellular Vesicles for Tumor Cell-Preferential Cytoplasmic Delivery of Misfolded Proteins for Cancer Immunotherapy”为题发表在国际纳米材料学领域学术期刊Small杂志上。

在这项研究中，研究人员设计了能够直接将MPs输送到肿瘤细胞的细胞质中并诱导ICD的EV。首先，研究人员将呼吸道合胞病毒融合蛋白（RSVF）引入HEK293T细胞，以逃避溶酶体途径，从而促进EV货物的细胞质递送。考虑到细胞通过EV丢弃不必要的蛋白质作为“细胞废物处理系统”，研究人员将巴菲霉素A1（bafA1）（一种吞噬溶酶体融合抑制剂，可以在细胞中产生许多未折叠的蛋白质）处理到表达RSVF的HEK293T细胞中，以进一步将MPs积累到生成的EV中。接下来，研究人员测试了从bafA1预处理的细胞中表达RSVF的EV （bRSVF-EV）能否优先将RSVF转移到高表达核仁素nucleolin（一种已知的RSVF配体）的恶性肿瘤细胞中。此外，研究人员评估了bRSVF-EV是否可以通过转移RSVF病毒抗原使肿瘤细胞异种化来触发抗肿瘤免疫，以及通过向肿瘤细胞中注入MPs扰乱内质网稳态来诱导ICD。最后评估了bRSVF-EV和免疫检查点阻断剂（ICBs）联合治疗的疗效。

结果显示，bRSVF-EV以nucleolin依赖的方式优先将异种抗原转运到肿瘤细胞膜上，引发先天免疫反应。此外，bRSVF-EV介导的MPs直接递送到肿瘤细胞的细胞质中，引发内质网应激和ICD。这种作用机制在小鼠肿瘤模型中引发了大量的抗肿瘤免疫反应。重要的是，当与PD-1阻断剂联合使用时，bRSVF-EV治疗可引发强大的抗肿瘤免疫，在某些情况下可延长生存期并完全缓解肿瘤。综上所述，使用肿瘤靶向溶瘤性EV进行肿瘤免疫治疗是一种潜在的的治疗策略。