今天介绍的病毒是输血传播病毒(Transfusion Transmitted Virus、Torque Teno Virus、TTV)，它是细环病毒(Anellovirus)的代表，细环病毒又名指环病毒，因为Anello在拉丁语中有指环的意思。至此，单链DNA病毒自此告一段落。

简介

       输血传播病毒(Transfusion Transmitted Virus、Torque Teno Virus、TTV)于1997 年被研究科学家T. Nishizawa首次在日本患者中发现。 该病毒非常普遍，即使在健康个体中也是如此——在一些国家高达100%，在英国和美国大约10%的献血者中流行。虽然它本身似乎不会引起肝炎症状，但它经常出现在肝病患者身上。在大多数情况下，TTV感染被认为是无症状的。

       TTV最初是在日本不明原因肝炎患者中发现的，在没有证实病理学的各种人群中检测到TTV，包括献血者。这种新病毒最初是在1997年通过代表性差异分析(RDA)在一名日本输血后肝炎患者(缩写为T.T.)的血浆中发现的。500个核苷酸(nt)的序列(N22)首先被表征并进一步扩展到约3700 nt(TA278 克隆)。当时，序列分析表明TTV与细小病毒有关。1998年底，两项独立研究表明存在一个额外的约120 nt的富含GC的区域，这导致发现了TTV基因组(~3800 nt)的环状性质。 这一发现确定了TTV与圆环病毒(Circovirus)的关系

       最初，该病毒以患者的名字首字母缩写TT命名为TTV。后来细环病毒(Torque Teno Virus)被采用，因为它保留了原始缩写。

病毒的分布

       大量的流行病学研究允许明确指出该病毒在农村和城市人口中的全球分布(非洲、北美和南美、亚洲、欧洲、大洋洲)。 尽管尚未显示TTV 感染与给定病理之间的联系，但提出了病毒载量与宿主免疫状态之间存在关系的假设。 此外，尽管最初怀疑仅通过输血传播，病毒在人群中的全球分布及其在各种生物样本(血浆、唾液、粪便等)中的检测表明，存在多种传播模式，以及特别是唾液飞沫的传播。也有人提出X传播。

       TTV病毒已在黑猩猩、猿类、非洲猴、树鼩、鸡、猪、牛、羊和狗中发现。 据报道，在猪中发现垂直传播。

基因组

       TTV的基因组是一个反义、环状单链DNA，长度约为3.8 kb；它是一种无包膜病毒，病毒粒子直径约为40nm。虽然与圆环病毒(Circovirus)的成员有一些相似性，但它与任何已知病毒都缺乏序列同源性。因此，它被归类为细环病毒(指环病毒、Anellovirus)。

      它的基因组包含2个大的开放阅读框，编码770和202个氨基酸，以及几个较小的ORF。 基因组区域-154/-76包含一个关键启动子。

       分离株被分为五个主要进化枝，编号为1到 5。TTV 3还包括8个病毒株，称为SENV-A 到H。

复制过程

       关于TTV的复制知之甚少，但根据动物圆环病毒(Circovirus)研究，双链复制结构似乎是必要的。 一些研究描述了双链TTV DNA在各种组织和器官中的存在，表明在这些定位中存在活跃的复制。这些发现还最大限度地减少了TTV在肝脏疾病中的假设影响。

疾病

        目前认为这些病毒不会引起人类疾病。 感染这些病毒往往会导致终生病毒血症，它们与疾病的可能关联仍在调查中。 高于平常的病毒载量与严重的特发性炎性肌病、癌症和狼疮有关。

TTV感染与肝炎

        根据目前报道，与人类肝炎相关的肝炎病毒主要有甲型(HAV)、乙型(HBV)、丙型(HCV)、丁型(HDV)、戊型(HEV)及庚型(GBV-C)6种肝炎病毒，但是在除肝炎病毒及其他致病因素外，仍有部分肝炎病人病因仍然不明，1997年12月日本学者Nishizawa等报道了一种非甲-非庚型肝炎病毒，并将其命名为TTV病毒。1998年，汉家学者孟庆华等首次报道了帝都地区各型肝炎患者中TTV病毒感染检测情况，在非甲-非庚型肝炎患者中TTV病毒阳性率48.0％(甲型肝炎19.0％，乙型肝炎25.0％，丙型肝炎11.1％)，其中在重型肝炎患者中TTV病毒感染阳性率极高，急性重型肝炎66.7％，慢性重型肝炎50.0％，随后汉家学者对国内多个省份的献血者、肝炎患者等人群中的TTV病毒感染情况进行了流行病学调查以及病毒核酸序列分析。陈淑芬等对不同人群的TTV病毒DNA进行了检查以及基因分型研究，结果显示，TTV在肝硬化患者、丙型肝炎、急性甲型肝炎、慢性乙型肝炎、急性乙型肝炎、健康人群和乙肝疫苗接种者中感染率分别达到72.72％、60.71％、56.52％、48.00％、46.15％、44.21％和34.78％，其中肝硬化患者感染率明显高于正常人群和乙肝疫苗接种者，也显著高于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎患者。DeOliveira等对巴西肝损伤患者(非HBV、HCV患者)和健康的献血人群的外周血细胞检测TTVDNA，同时检测尿素、肌酐、磷酸酶、ALT、AST等指标，结果显示肝损伤患者的TTV病毒DNA阳性率为31.48%，而健康献血人群仅为5.26%。此外Asim对印度北方地区的急性病毒性肝炎患者(AVH)，暴发性肝衰竭患者(FHF)，慢性活动性肝炎患者(CAH)以及肝硬化患者(LC)使用TTV病毒N22和UTR区的引物进行扩增和序列分析，结果显示在TTV在AVH、FHF、CAH和LC中的阳性率分别为73.6%、59.2%、21.5%和29.1%，其中TTV病毒G1型为印度北方地区肝病患者中主要流行的基因型。TTV病毒最早作为一种嗜肝病毒进入人们的视野，大量的流行病学调查证实了TTV病毒在急性重症肝炎患者中的高检出率，这使其成为除非甲～非庚型肝炎病毒之外的另一种导致重症肝炎和促进肝功能衰竭的重要因素。

TTV感染与肝癌

       原发性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma，PHC)是人类最常见的恶性肿瘤之一，其中乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是PHC的主要危险因素。曾文铤等对82例PHC病人进行病HBV、HCV和TTV病毒检测，结果显示在PHC患者中HBV感染率为82.9%，TTV的感染率26.8%，其中在14例HBV阴性的PHC患者中，HCV与TTV的感染率分别21.4%和35.7%，结果分析TTV可能是百越地区PHC的一个重要的致病因子。侯晓娜等的实验再次验证了TTV在原发性肝癌患者中的高检出率，推测TTV是原发性肝癌的一个重要致病因子。此外，李国坚等对广西肝癌高发区中的肝癌高发家庭成员进行TTVDNA、HBVDNA和HCVRNA检测，结果显示：TTVDNA在原发性肝癌高发家庭成员组中的阳性率高于非癌家庭成员组，阳性率分别为33.0%和21.0%，TTV感染及复制与原发性肝癌家庭聚集性存在一定的相关关系。国外学者Hafez等对埃及Qaluobia地区的肝细胞癌(hepato cellular carcinoma，HCC)患者的TTV流行情况进行调查，Qaluobia地区是埃及著名的肝病和肝癌高发区，检测结果显示在HCC、肝硬化(liver cirrhosis，LC)和健康人群中，TTV的感染率为46.7%、40%和36.7%。导致肝癌的因素是复杂多样的，其中HBV和HCV是公认的致病因素，随着TTV病毒感染与肝癌相关性的报道在世界各地不断出现，TTV病毒在肝脏中的致病性值得进一步研究。

TTV感染与传染性胃肠炎

        初步研究结果显示，除了输血途径传播外，消化道传播也是TTV病毒的重要传播方式，汉家学者骆抗先等报道了一种新型肠传性病毒性肝炎，发病病人的临床症状轻微，以单项ALT增高为主要特征，部分病人血小板轻微降低，病理学表现为肝脏汇管区炎症。作者根据TTV病毒的序列设计了4对引物，用nPCR检测血清和粪便中的病毒基因片段，全部符合TTV病毒的分子大小，是与TTV相同的一种病毒，根据此种病毒的生物学特性，归属于肠传型肝炎病毒的类型。英国学者Braham等首先对胃肠炎患者的粪便样品进行病毒浓缩和纯化，然后使用序列非依赖性单引物扩增法进行扩增，结果显示通过“基因移动”(genomewalking)的方法可以获得TTV病毒的全基因序列3260bp，系统进化树研究显示属于分离株属于G3型，与TTV病毒SAa-01株有85%的相似性。巴西学者Pinho-Nascimento等对135名巴西胃肠炎患者的粪便样品进行TTV病毒DNA检测，结果显示样品阳性率高达91.1%，其中，G1-5型的阳性率分别为27.4%、20.0%、42.2%、21.5%和24.4%，其中两种及以上基因型的混合感染率高达38.5%。

TTV感染与女性公瑾疾病

       女性的XXX是病原体侵入机体的一个重要门户，公瑾疾病如公瑾炎、公瑾糜烂、公瑾癌等是困扰女性健康的重要疾病，分娩、流产、机械性刺激以及性生活损伤均可造成病原体侵入而引起感染，人乳头瘤病毒(Human Papilloma Virus，HPV)是公认的导致女性公瑾疾病的重要病原，除此之外，TTV病毒的感染在公瑾疾病中的高检出率也逐渐引起人们重视。汉家学者郑美云等使用巢式聚合酶链反应方法(nPCR)对浙江沿海地区人群TTV与HPV混合感染状况进行检测，结果显示TTV病毒在健康女性公瑾抹片的检出率52.7%，在血清样本的检出率50.0%。在患有公瑾疾病妇女细胞中TTV DNA检出率高于健康体检组，TTV DNA在患者血清样本中检出率51%。TTV病毒滴度在公瑾细胞中高于平行样本血清中10~1000倍，由此可见TTV病毒可以通过性传播的途径感染人群，并在女性生殖道内增殖。

TTV感染与输血性疾病

        血液制品是一类其他药物所不能替代的特殊药品，临床上广泛使用的各种血液制品，如白蛋白、免疫球蛋白、红细胞、血小板以及各种凝血因子制剂等，都是预防疾病、救死扶伤必不可少的重要生物制品，其发挥着其他药物所不能替代的作用。TTV病毒又称为输血传播病毒(TTV)，血液传播是其重要的传播途径，因此确定血库及血液制品中的TTV感染情况具有重要的临床意义。地中海贫血(Thalassemia)是一种遗传性溶血性贫血，临床表现为慢性进行性溶血性贫血，地中海贫血症患者一般需要接受输血疗法，由于TTV在献血人群中的高感染率，地中海贫血症患者也成为受TTV病毒威胁的高危人群，加拿大学者Hu等使用PCR结合DNA测序的方法检测了几百位地中海贫血患者的TTV感染情况，结果显示2~20岁患者的TTV阳性率为90%，TTV感染阳性患者的AST与ALT出现异常变化，其中在TTV阳性患者和TTV-HCV共同感染患者中，铁蛋白含量异常升高(﹥3000ng／ml)，同时在TTV多种基因型感染的患者体内都出现了AST和ALT的异常升高。研究结果显示，长期与持续的暴露在输血性疗法的地中海贫血症患者是TTV感染的高危人群，在治疗的同时可引起肝脏指标的异常和肝脏功能的损伤。巴西学者De Castro Amarante等对巴西南部地区的献血人群以及多种输血病人进行TTV检测及基因型分析，结果显示，在献血人群、凝血障碍病人和血红蛋白病病人的TTV DNA的检出率分别为11.9%、46.2%和31.8%，在对ORF-1区域的扩增片段进行系统进化树分析后，认为G1型为主要的感染类型，该研究为TTV病毒的血液途径传播提供了充分的依据。

TTV感染与结肠癌

        结肠癌是发生于结肠部位的常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第3位。好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界处，虽然遗传因素和环境因素在结肠癌的发生中发挥着重要作用，但是近期报道显示，在结肠癌患者的癌组织中检测和分离到TTV病毒，德国学者deVilliers等使用PCR方法检测了82位结肠癌患者的肿瘤组织标本和正常的结肠黏膜，结果显示TTV感染阳性率高达87.8%和74.4%，远远高于健康对照组。此研究虽然没有为TTV感染与结肠癌的关系提供直接证据，但是确切的证实了TTV病毒在结肠癌中的高检出率。

       下期介绍的是，由拟逆转录病毒进化而来的另一个分支——双链DNA病毒。敬请期待！