双艾组合获批丨一文梳理晚期肝细胞癌系统治疗格局
随着T+A，D+T，O+Y，双艾，双达等双免疫及免疫联合抗血管生成组合方案在晚期HCC一线、二线的数据的不断刷新，使得真实世界中晚期HCC系统治疗方案的选择有些艰难。
——快 讯——
2023年1月31日，NMPA官网最新公示，恒瑞医药抗PD-1单抗注射用卡瑞利珠单抗新适应症上市申请已获得批准。公开资料显示，这是卡瑞利珠单抗在中国获批的第9项适应症。
截图来源：NMPA官网
2022年5月，恒瑞医药宣布卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼（“双艾”方案）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的上市许可申请已获得NMPA受理。
——肝细胞癌系统治疗综述——
肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的实体恶性肿瘤之一。大部分HCC患者被诊断为晚期，只能接受全身系统治疗。我们见证了系统治疗从单药靶向治疗（索拉非尼和仑伐替尼）到免疫检查点抑制剂+靶向治疗的组合（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗）的演变。尽管取得了显著进展，但只有一小部分患者能够获得持久的临床益处，因此仍存在巨大的治疗挑战。在过去的几年中，新兴的系统疗法，包括新的分子靶向药物（例如多那非尼）、新的免疫单抗（如度伐利尤单抗）和新的联合疗法（例如度伐利尤单抗加tremelimumab），在临床试验中显示出令人鼓舞的结果。此外，还提出并开发了许多新的治疗方法，如序贯联合靶向治疗和下一代过继细胞治疗，这些方法有可能改善晚期肝癌患者的治疗效果。在这篇综述中，研究者总结了晚期HCC治疗的最新临床进展，并对开发更有效的晚期HCC疗法进行展望。
晚期肝癌的系统治疗方法
上图显示了晚期HCC领域，FDA批准以及III期试验中的新兴疗法的演变过程。阴性结果的治疗方案不包括在内。
III期临床试验阳性结果的晚期肝癌治疗方案总结
除非另有说明，否则，都是根据RECIST 1.1版报告的客观有效率（ORR）、进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）。本表中的数据是截至2022年8月的最新数据。
随着T+A，D+T，O+Y，双达，双艾等双免疫及免疫联合抗血管生成组合方案在晚期HCC一线、二线的数据的不断刷新，使得真实世界中方案的应用与指南推荐存在一定的出入。下图展示的是可能存在的一线、二线、三线及后线的序贯方案组合。
在晚期HCC一线推荐方案中，可选的是T+A和D+T，从现有数据来看，虽然两者没有头对头比较，但数据差异性还是蛮大的，T+A组的中国亚组患者mOS数据甚至刷新到24m。再加上Treme在FDA尚未获得批准上市，也限制了D+T在真实世界中的应用。但随着HIMALAYA研究的成功，一旦D+T方案的阳性结果，获批没问题，在解决了Treme的上市问题后，真实世界中，晚期肝癌首选应该是 T+A 方案，存在贝伐珠单抗的治疗禁忌才有可能考虑 D+T方案。
而在晚期HCC二线上，原本处于一线推荐方案的索拉菲尼、仑伐替尼在真实世界中更可能在一线免疫联合方案失败后成为首选。而原本处于2线的卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗，则将成为3线方案。
而随着免疫为基础的联合方案成为诸多癌种的标准方案，在高度异质性的HCC领域，PD-1/PD-L1+VEGF/EGFR±CTLA-4等组合方案，将逐步成为主流。
我们也看到：
2022年5月6日，信达生物在ClinicalTrials.gov网站上注册了一线肝癌的一期临床研究，采用PD-1抗体+CTLA-4抗体+VEGF抗体联合治疗，其中CTLA-4抗体探索2个剂量，因而设置了2个arm。
2022年4月20日，复宏汉霖公布，公司自主研发的PD-1抑制剂H药汉斯状® (斯鲁利单抗)联合汉贝泰®（贝伐珠单抗）以及联合HLX07（创新型抗EGFR单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌(HCC)的2期临床试验申请获NMPA批准。
III期HCC系统治疗研究
我们也看到，康方生物AK104（PD-1/CTLA-4双抗）联合仑伐替尼，康宁杰瑞KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）联合仑伐替尼，在晚期HCC一线的探索结果。整体而言，HCC未来的治疗方案，多靶点组合方案是其中具有前景的一种方式。我们就已经暴露的数据进行非头对头对比。
——卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼——
在2022ESMO会议上公布了“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心、随机对照Ⅲ期研究（SHR-1210-III-310）”的详细数据，显示由盲态独立影像评审委员会（BIRC）根据RECIST v1.1评估的
中位无进展生存期（PFS）在卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组和索拉非尼组分别为5.6个月（95%CI：5.5，6.3）和3.7个月（95%CI：2.8，3.7），HR=0.52（95%CI：0.41，0.65），p值<0.0001，与索拉非尼组相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗可以降低疾病进展或死亡风险高达48.0%；
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼中位总生存期（OS）达到22.1个月，可降低死亡风险38%；
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组客观缓解率（ORR）为25.4%，显著高于索拉非尼组5.9%（p值<0.0001）。在所有缓解的患者中，最长缓解持续时间发生在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组，超过25.9个月。
安全性方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗总体耐受性良好，发生的大多数不良反应为非严重事件且可控。本研究总体安全性数据与研究药物的已知安全性特征一致，未发现新的特殊安全信号。
——HIMALAYA研究 ——
在随机、开放标签3期HIMALAYA试验（NCT03298451）中，既往无系统治疗的uHCC患者中，与口服索拉非尼400 mg（每日两次）相比，静脉注射300 mg单剂量Tremelimumab加上1500 mg 每4周静脉注射度伐利尤单抗（即STRIDE方案），在改善总体生存率（OS）方面明显更有效：在数据截止时，与索拉非尼组（75.3%；293/389）相比，STRIDE组的患者（66.7%；262/393）死亡明显更少（OS HR 0.78；96.02%CI 0.65-0.93；p=0.035）[主要终点]。
STRIDE组的中位OS为16.43个月，索拉非尼组为13.77个月。
研究者评估证实，STRIDE组的客观有效率（ORR）为20.1%，索拉非尼为5.1%。在HIMALAYA研究中，度伐利尤单抗单药治疗的OS不低于索拉非尼。
——D+T和O+Y的对比——
D+T的HIMALAYA研究对照索拉非尼，虽然成功了，但非头对头比较其他研究，mOS为16.4m，还是低于T+A和LEAP002，以及双艾组合。这也是HIMALAYA研究结果公布以后不少人惋惜的一点。那再看安全性数据，D+T的3-4级TRAEs只有25.8%，远远低于常见的靶免组合方案。LEAP002的3-4级TRAEs达到了61.5%，也低于双达组合（ORIENT-32）的33%和T+A的43.5%。可以推测，D+T鉴于抗CTLA-4单抗使用过程中的毒副反应问题，采用使用一剂抗CTLA-4单抗，联合度伐利尤单抗，即T300+D（STRIDE组）：Tremelimumab 300mg×1次剂量+度伐利尤单抗 1500mg Q4W，保证了安全性，相对的，就丧失了长期生存获益。
由于O+Y在晚期HCC 1L的Checkmate-9DW研究尚未公布结果，而O+Y在晚期HCC 2L已有研究结果（Checkmate-040）披露，我们间接对比下D+T和O+Y的疗效和安全性。当然，一个是1L，一个是2L。但可以看出，Checkmate-040 队列A（纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240mg，每2周1次）的2L晚期HCC患者的mOS达到了22.8m，而上图展示的Checkmate-459，纳武利尤单抗单药治疗晚期HCC 1L患者的mOS才只有16.4m，足见伊匹木单抗加入以后，mOS数据提升很高。但O+Y带来的毒性问题不容忽视，Checkmate-040 队列A的患者，有22%的患者因为TRAEs而停止治疗，有一例患者因为5级肺炎死亡。
综上，D+T的双免组合方案已经获得FDA批准用于晚期HCC一线治疗，也期待O+Y在晚期HCC1L的研究早日公布数据。鉴于O+Y和D+T本身存在的安全性和疗效的艰难抉择，为Checkmate-9DW的结果蒙上了一层阴影。
——CM040 队列6 研究——
目的：
为了研究纳武利尤单抗联合卡博替尼联合或不联合伊匹木单抗治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性。
方法：
在多队列、开放标签、I期/II期 CheckMate 040 研究的队列6中，未接受索拉非尼治疗、索拉非尼不耐受或索拉非尼进展的患者1:1随机分配，纳武利尤单抗 240 mg Q2W，加上每天服用一次卡博替尼 40 mg（双联组）；或纳武利尤单抗 3 mg/kg Q2W 加卡博替尼40 mg Qd，伊匹木单抗 1 mg/kg Q6W（三联组）；
主要目标是安全性和耐受性、客观反应率和研究者根据RECIST v1.1评估的反应持续时间（DOR）；次要目标包括无进展生存期（通过盲独立中心审查）和总生存期。
结果：
反应率、疾病控制、持续时间
瀑布图
蜘蛛图
71名患者被随机分配：36名为双联组，35名为三联组。在32.0个月的中位随访后，双联组和三联组的客观缓解率（95%CI）分别为17%（6至33）和29%（15至46）；
双联组反应的中位（95%可信区间）持续时间为8.3（6.9至不可估计）个月，而三组反应未达到（0.0至不可预测）；
KM曲线
双组和三组的中位无进展生存期分别为5.1和4.3个月，中位总生存期分别是20.2和22.1个月；
TRAE
50%和74%的患者发生了3-4级治疗相关的不良事件，双组和三组中分别有11%和23%的患者报告了导致停药的治疗相关不良事件。两组均无与治疗相关的死亡。
结论：
纳武利尤单抗加卡博替尼加或不加伊匹木单抗显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，并且与晚期肝癌患者中的单独药物的安全性一致。
——HCC病因与治疗结果的关系——
HCC的致病因素，如乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、酗酒、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已被广泛证实。然而，它们对HCC患者治疗结果的影响仍不清楚。
在病因中，HBV和HCV感染是主要原因，与超过一半的HCC病例相关。HBV和HCV感染通过不同途径促进肝癌的发生，其分子背景不同于由其他病因引起的肿瘤。
许多研究发现，HCV相关HCC患者可能对索拉非尼治疗受益更多。相比之下，在接受索拉非尼治疗的HCC患者中，HBV阳性与不良预后相关。低HBV载量（DNA）患者≤104拷贝/ml）的患者的预后明显优于HBV高载量患者（DNA>104拷贝/ml；总生存期中位数10.4 vs 6.6个月，P=0.002）。
REFLECT试验显示仑伐替尼的趋势相反，HBV相关HCC与HCV相关HCC的总生存期延长2个月，无进展生存期（PFS）延长1.6个月。
此外，在一项包括67名接受仑伐替尼治疗的HCC患者的回顾性研究中，病毒感染（HBV或HCV）是生存的不利因素，没有病毒感染的患者预后更好（未达到中位总生存期与15.9个月相比，P<0.01）。
值得注意的是，最新的一线疗法阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的疗效也因不同病因导致的HCC患者而效果有差异。IMbraver150试验的亚组分析表明，尽管联合方案显著改善了病毒性肝炎相关HCC患者的预后，但它未能给非病毒性HCC患者带来生存优势。然而，在非病毒亚组中，联合治疗组的客观反应率和PFS的均得以维持，将病因不同导致的治疗差异的断定，更加复杂，难以解释。
一些二线肝癌治疗的效果也受到潜在病毒病因学的影响。一项荟萃分析表明，瑞戈非尼对HBV相关HCC患者有更有利的疗效（HR 0.58，95%CI 0.41–0.82），但对HCV相关HCC患者无生存益处（HR 0.80，95%CI 0.50–1.27）。
由于肥胖和糖尿病的流行，NAFLD已成为世界范围内最常见的肝病之一，目前是许多国家HCC发病率增长最快的原因。NAFLD相关HCC的肿瘤微环境具有免疫抑制作用，其特征是抗肿瘤免疫应答效果受损。临床前模型显示，免疫检查点抑制剂在NAFLD相关性HCC中的有效性低于病毒性肝炎相关HCC，这可能是由于异常T细胞激活导致的免疫监视受损。基于临床数据的进一步分析证实了这一发现，这表明NAFLD相关的HCC与与其他病因的HCC相比，预后（中位总生存期5.4个月与11.0个月，P=0.023）。
索拉非尼在NAFLD相关性HCC患者和非NAFLD相关HCC患者中的疗效（HR 0.99，95%CI 0.85–1.16，P=0.92）。然而，初步数据显示，仑伐替尼在NAFLD相关HCC患者中的疗效有高于病毒性或酒精相关HCC的趋势，尽管没有达到显著性（中位总生存期20.5个月与16.9个月，P=0.057）。
——肝癌联合治疗的安全性问题——
采用联合治疗时，毒性增强是一个主要挑战。通常，与单独使用任一种药物相比，联合使用药物往往会导致更高的不良事件发生率和更广泛的不良事件谱。
例如，荟萃分析表明，PD1/PDL1抑制剂和CTLA4抑制剂的双免组合方案与抗PD1或抗PD-L1单药治疗相比，不良事件的发生率更高。值得注意的是，除了每种药物引起的预期重叠毒性外，联合疗法还可能导致任何一种药物都不常见的附加或特定毒性。
目前，有三种主要的组合方法，包括免疫检查点阻断（ICB）疗法的组合、ICB联合抗血管内皮生长因子（VEGF）–VEGF受体（VEGFR）抗体的组合，以及ICB联合多激酶抑制剂的组合，这些方法被用作晚期肝细胞癌（HCC）的治疗。
通过不良反应荟萃分析。研究发现，与ICBs加靶向药物（包括选择性VEGF–VEGFR和多激酶抑制剂）的组合相比，ICBs组合导致的3级或4级治疗相关不良反应（TRAEs）更少（分别为35.9%和47.3%）。
此外，结果还显示，接受ICB+多激酶抑制剂治疗的患者比接受ICB加抗VEGF–VEGFR治疗的患者发生3级或4级TRAE的几率更高（58.8%对51.8%）。
与这些观察一致，接受度伐利尤单抗-曲美木单抗（ICBs组合）、阿替利珠单抗-贝伐珠单抗和信迪利单抗-IBI305（ICB+抗VEGF–VEGFR抗体组合）、阿替利珠单抗-卡博替尼和帕博利珠单抗-仑伐替尼（ICBs+多激酶抑制剂组合）治疗的HCC患者的3级或4级TRAE发生率分别为25.8%、43.5%、33%、53.9%和64.0%。
总体而言，在HCC中，双免疫检查点抑制剂的组合方案似乎具有最佳的安全特性，随后是ICB加抗VEGF–VEGFR抗体的组合以及ICB加多激酶抑制剂的组合。
HCC中组合方法的分类
晚期肝细胞癌（HCC）的潜在联合疗法可分为五大类：
分子靶向药物的组合
免疫肿瘤学药物组合
ICB+VEGF/VEGFR抗体
ICB+多激酶抑制剂
ICB+加其他疗法。
饼图（中间）显示了调查不同组合类的研究总数的比例。数据来自临床试验。通过对gov和PubMed于2022年3月发表的文章，以关键术语 ‘advanced hepatocellular carcinoma’, ‘advanced liver cancer’, ‘combination’ and ‘combined’ 用于数据检索。已批准或试验失败的药物不包括在内。
分子靶向药物的免疫调节作用
靶向药物可以与免疫检查点抑制剂联合使用，通过克服抑制性微环境和增强抗肿瘤免疫反应来发挥协同治疗效果。图3中，不同种类药剂的效果用不同颜色的线条表示。
新兴的靶向治疗策略在HCC中具有治疗潜力
近年来，随着药物不断获批。肝癌的系统治疗，也迎来了序贯疗法。
序贯联合治疗（a部分）是指按序贯顺序给药；第一剂用于赋予癌细胞脆弱性（例如衰老），而第二试剂用于选择性地消除处于脆弱状态的细胞。
由于旁路通路中的反馈激活，通常会出现治疗阻力。因此，基于旁路通路（或替代通路）抑制的治疗（第b部分）或基于最大通路抑制的治疗方法（第c部分）也有研究在探索，靶向相应的旁路通路或靶向同一通路中的多个节点可导致更长的持续反应。
基于合成致死理论的治疗（第d部分），利用了两个合成致命基因（G）同时丢失导致细胞死亡的概念。具有某些基因组改变（如TP53突变）的患者可以使用靶向其合成致死伴侣的药物进行选择性治疗。
交替联合治疗（第e部分）基于这样一个概念：即对第一种药物产生耐药性的癌细胞可能因此对第二种药物更敏感。因此，交替使用两种药物可以持久地控制肿瘤进展。
HCC中具有治疗潜力的免疫新型方法
过继细胞治疗（部分a）、治疗性疫苗（部分b）、双特异性抗体（部分c）和肠道微生物群的操纵（部分d），是潜在的治疗方法。它们通过不同于检查点抑制的机制发挥免疫介导的肿瘤杀伤作用。因此，这些策略中的一些可以与免疫检查点阻断疗法协同作用，以诱导更强的抗肿瘤免疫。
参考文献
Song X, Kelley RK, Khan AA, Standifer N, Zhou D, Lim K, Krishna R, Liu L, Wang K, McCoon P, Negro A, He P, Gibbs M, Kurland JF, Abou-Alfa GK. Exposure-Response Analyses of Tremelimumab Monotherapy or in Combination with Durvalumab in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2022 Dec 7:CCR-22-1983. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1983. Epub ahead of print. PMID: 36477555.
Yang C, Zhang H, Zhang L, Zhu AX, Bernards R, Qin W, Wang C. Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Nov 11. doi: 10.1038/s41575-022-00704-9. Epub ahead of print. PMID: 36369487.
