破局！CAR-T突破实体瘤的研究进展

癌症，长久以来横亘在人们心中的一根毒刺。人们的议论大多都是这个画风：

“患癌基本上就宣判了死刑，除非发现得特别特别早。”

“医学再发达，也不能彻底驱除癌细胞，这玩意一沾身就要命。”

“虽然有极少数幸运儿通过手术或骨髓移植逃了一命，但更多的人最终死在了病床上。”

这些街头巷议不能说全无道理……

2022年2月由国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据中明确指出，2016年我国癌症的新发病例逾406万人，差不多每10万人中就有186人罹患癌症[1]；其中肺癌（82.8万人）、结直肠癌（40.8万人）、胃癌（39.7万人）分列前三名，而肝癌（38.9万人）、乳腺癌（30.6万人）、食管癌（25.3万人）和甲状腺癌（20.3万人）也是恶名昭彰，造成的危害一样巨大。

整体而言，我国的癌症粗发病率仍旧在上升当中，因恶性肿瘤造成的医疗经济负担超过2200亿元/年。得以通过临床就诊早期筛查出来的病例占比不高，癌症诊疗规范化还有相当遥远的路途要走。

然而，专为癌症治疗开发的CAR-T疗法近年来逐渐走上高光舞台，其所取得的进展屡屡刷新人们的认知。

在过去，当手术、化疗和放疗手段用尽时，诸如伊马替尼（格列卫）和曲妥珠单抗（赫赛汀）这样的靶向药物开始崛起，随着干细胞技术的逐步成熟，CAR-T疗法最终艰难完成了向临床应用的转化，被誉为是癌症治疗的“第五支柱”。

为何常规治疗方案对癌细胞的疗效不佳？CAR-T疗法究竟有何异于寻常之处？这得从癌细胞善于“伪装”的特性开始说起了。

人体细胞类型上百种，再加上可能入侵体内的细菌病毒数量就更多，细胞、细菌与病毒的大小形状在接受免疫系统的检查时，有一套特殊的识别机制，其核心在于每个细胞呈现于其表面的蛋白质特征不同，而特征相当于身份证，方便免疫细胞区分敌我，避免误伤，也不放跑一个坏分子。但是，癌细胞却暂停了主要组织相容性复合体（MHC）的制造和展示，也就是说它压根不对外宣示自己的身份，这就给它逃脱免疫系统的监视提供了逃逸之道。

针对这一机制，医学研究者想到利用嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）配合T细胞组成新的抗癌利器，它是以CAR结构为基础，结合了抗原抗体的高度亲和性和T细胞超强的杀伤效果，并以精准的基因修饰使T细胞得以特异性识别肿瘤抗原，令癌细胞的伪装涂层失效[2-3]。

不过，CAR-T疗法对血液肿瘤效果显著，对实体瘤的效果却不甚理想。原因就在于，血液肿瘤不会形成组织结构，但实体瘤却有着特定的组织病理学特征，它的血管组织丰富、血管壁间较宽，对大分子药物有选择性外渗和保留的特性，这些特征使CAR-T细胞难以浸润和穿透实体瘤，并且医学研究者难以找到理想的实体瘤靶点，采用肿瘤相关抗原（TAA）来标记的靶点对肿瘤细胞识别能力不足，导致CAR-T的治疗效果难称完美。

简而言之，实体瘤CAR-T疗法的困境在于避免肿瘤抗原异质性、逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用和提高CAR-T的穿透性。研究者采取了多种修饰CAR策略，并试图改进CAR分子运输方向，还有的研究团队则寻找新的肿瘤抗原以供标记，促进CAR-T的归巢和聚集。其中部分构思已经成功在动物模型中得到了验证。

例如，研究者在胸膜间皮瘤小鼠模型的实验中采取CAR-T细胞联合PD-1抗体，这种联合用药方式操作比较简单，近八成受试小鼠模型表现症状稳定并超过6个月；有研究通过基因编辑技术改造了当前的CAR-T细胞，使其更好地与免疫检查点抑制剂进行联合；为消除肿瘤抗原的限制性，采用溶瘤病毒克服抗原处理和呈递方面的缺陷也许能开辟全新的技术路线，通过溶瘤病毒加速肿瘤细胞的暴露，也可以有效诱导CAR-T扩增[4-5]。

当然，其他研究者还创新性地提出了CAR-T细胞疗法联合化疗、CAR-T细胞疗法联合放疗、CAR-T细胞疗法联合靶向或表观遗传药物等治疗思路，希望能产生1+1＞2的互补促进效果。

没有哪种疗法在刚问世时就能做到无懈可击，CAR-T疗法依托于干细胞技术而日趋成熟，尽管当前它还略显稚嫩，但终有一日它将成为人类对抗癌症的利器，从特异走向常规，从昂贵转为亲民，它和其他常规疗法的组合还会诞生更多奇思妙构，共同助力干细胞技术再上新台阶。

参考文献：

[1]https://view.inews.qq.com/k/20230601A01LH200?no-redirect=1&web_channel=wap&openApp=false

[2]李梦媛,蒋小猛,孙沁怡,郭薇.CAR-T新型联用策略治疗实体瘤研究进展[J/OL].中国药科大学学报:1-13[2023-06-08].

[3]李晨光,蒋敬庭.CAR-T细胞联合治疗在实体瘤中的研究进展[J].实用肿瘤杂志,2023,38(02):184-189.

[4]王辰,张正平,李盈淳.通用型CAR-T细胞药物的开发策略及临床研究进展[J].中国药科大学学报,2023,54(02):141-149.

[5]张玉莹,林怡婷,王首占,初明,王月丹.基于NK细胞受体的CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的研究进展[J].中国医药导刊,2022,24(11):1055-1061.

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