类器官模型助力发现毁灭性儿科肾脏疾病（APRKD）的潜在治疗策略

类器官模型是疾病建模的新工具，但研究人员往往难以复制器官在体内运行的生物物理条件，尤其是对于需要细胞微环境刺激的疾病建模。

此前，美国FDA首次完全基于在类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据，与已有的安全性数据相结合，批准一款药物（赛诺菲sutimlimab）申请新适应症进入临床试验。报道链接：里程碑！FDA首次批准！类器官芯片首次取代传统动物实验，或助力更多罕见病药物研发

来自麻省总医院、布列根和妇女医院、哈佛大学威斯研究所的一个研究小组最近将类器官技术与器官芯片相结合，在体外再现了常染色体隐性遗传性多囊肾病（APRKD）独特的疾病发生过程。

最近发表在 Science Advances 杂志上的一项研究中，由Ken Hiratsukabo 博士和Ryuji Morizane 博士领导的研究小组报告了一项研究：使用新的建模系统来识别APRKD的两种潜在疗法。

目前， FDA还没有批准APRKD相关的治疗方法。

APRKD 是一种以肾脏囊性形成为特征的疾病，它使器官增大，导致肾功能进行性丧失。据报道，婴儿患该病的死亡率高达30%，对于那些存活下来的患者，41%的人将需要在11岁之前进行肾脏移植。

该疾病的致病基因是PKHD1，之前在转基因小鼠中建立这种疾病的模型的尝试都以失败告终。由于该疾病细胞表面的突变与尿液流动有关，因此，静态的类器官无法有效模拟疾病。

为了克服这一挑战，该团队利用3D打印技术制作了一种灌流芯片，该芯片可以模拟肾脏内细胞的微环境，并允许液体流过组织。通过这个系统，研究小组发现了两个机械传感分子(FOS和RAC1)，并确定它们是这种疾病的潜在治疗靶点。

研究团队还阐明了关于ARPKD疾病机制的两个重要问题：

• FOS分子可能是特定物种包囊形成的关键因素，这解释了为什么小鼠模型无法有效模拟这种疾病

• 为什么PKHD1基因突变会导致包囊形成

研究团队还测试了FDA批准的两种抑制RAC-1的药物（R-NAPROXEN和R-Ketorolact）和一种抑制FOS的新药（T-5224），这些药物都被证明在该系统中有一定的治疗效果。

“在这项研究中，我们的肾脏类器官在芯片平台上为ARPKD提供了一个生理相关模型，允许将机械传感信号识别为囊肿形成的关键驱动因素，” Ryuji Morizane博士说。

“为了验证我们的发现，FDA批准的抑制RAC1的非甾体抗炎药以及一种经过临床测试的FOS抑制剂在我们的模型中被证明具有治疗效果。我们的研究突显了类器官芯片模型在揭示复杂疾病机制和发现新的治疗方式中的巨大潜力。”

因此，类器官建模系统在模拟疾病方面的成功可以帮助研究人员确定更多潜在的治疗策略。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq0866

参考消息：

[1] Hiratsuka K, Miyoshi T, Kroll KT, et al. Organoid-on-a-chip model of human ARPKD reveals mechanosensing pathomechanisms for drug discovery. Sci Adv. 

[2] 《Medical press》：3D organoid models identify potential treatment targets for a devastating pediatric kidney disease.