专题：危害国人的慢性炎症相关性疾病｜非酒精型脂肪性肝病（2）
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病之一，亚洲人中NAFLD的患病率约为30%[1]。
在前文中，我们对NAFLD的现状和发病机制做了简单的介绍，NAFLD是一种具有复杂发病机制的肝脏疾病，其特征是脂肪变性引起的肝损伤，可进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），肝硬化和肝细胞癌[2](如下图)。
然而，NAFLD及其疾病进展的潜在机制极为复杂，受到广泛认可的“二次打击”学说表明，NAFLD的肝脏微环境紊乱是由于脂质和葡萄糖的代谢失调(即胰岛素抵抗)和细胞器（线粒体、内质网）功能障碍增加了活性氧所致。
胰岛素抵抗导致肝脂肪变性，氧化应激导致脂肪性肝炎和纤维化。“多重打击”学说（详见下图）在“二次打击”学说的基础上进行完善，提出了六大致病因素：胰岛素抵抗、自身免疫、氧化应激、基因、表观遗传和肠道菌群[3]。
NAFLD的诊疗在临床上也给医生带来极大的挑战。虽然肝组织活检是诊断非酒精性脂肪肝病的“金标准”，但是这也是一项有创操作，不适合作为筛查的手段。虽然超声通常可以诊断NAFLD，但只有当脂肪沉积水平超过33%时才敏感[4]。
肝脂肪变性通常导致肝脏转氨酶升高，例如：丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)。虽然ALT升高具有较强地特异性，但是不是所有患者均可出现ALT异常，一项回顾了20年数据的meta分析表明，有25%的NAFLD患者和19%的NASH患者会在血液检查过程中表现为ALT正常[5]。
NAFLD的治疗不是依赖单一的药物或者手术治疗，而是以改善生活方式为核心的综合治疗模式，治疗层面主要集中在营养、运动和药物治疗方面。作为科普性质的文章，下面主要从改善生活方式和预防/治疗肝脏损伤两个层面进行展开。
一、改善生活方式
①合理膳食，降低体重是所有NAFLD或NASH患者治疗的基石。医学营养疗法包括制定合理的膳食计划（推荐限能量膳食），限制摄入饱和脂肪、反式脂肪以及超加工/精制碳水化合物，可以选择地中海饮食模式，摄入优质蛋白质以及增加有氧运动。
限能量膳食是有效的体重管理方法，能够减轻肥胖者体重、减少体脂含量，进而减轻机体炎症反应、降低代谢综合征组分、减少心血管疾病危险因素。
一项对261名NASH患者进行为期52周的生活方式干预（采取限能量膳食模式）的研究结果表明[6]，在限能量膳食方式（在目标能量摄入基础上每日减少750kcal，干预期间不使用NASH有益的药物或者维生素）的作用下，70%的NASH患者有明显的改善，甚至有19%的患者肝脏纤维化状况得到逆转。
并且在体重降低超过10%的患者中，非酒精性脂肪肝病活动评分均出现降低（评分越高，表明肝细胞病变越严重），甚至90%的NASH的患者都恢复正常。
②适宜强度的运动。有氧/抗阻活动不仅可增加外周胰岛素敏感性，减少循环游离脂肪酸和葡萄糖，还可以增加肝内脂肪酸氧化，减少脂肪酸合成，有助于预防线粒体和肝细胞损伤。
二、预防/治疗肝脏损伤
NAFLD患者的氧化应激增加，抗氧化剂缺乏可能使得脂质过氧化增加和线粒体损伤，从而导致肝细胞死亡。
考虑到改善生活方式、应用针对代谢综合症（MetS）的药物、减肥手术等措施都难以使NASH（特别是肝纤维化）逆转，为此有必要应用保肝药物保护肝细胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纤维化[7]。
诸多研究表明，维生素在非酒精性脂肪肝发病机制中起到关键作用，其在治疗NASH中具有强大保肝潜力。维生素E是一种抗氧化剂，可以作为氧自由基的清除剂，并防止血浆脂质和低密度脂蛋白过氧化。因此，较高的维生素E摄入量或许能改善NAFLD患者中高氧化应激状态。
来自美国的一项大型临床随机对照试验结果显示[8]，口服维生素E（α-生育酚，800IU/d，2年）可以使无糖尿病的NASH患者血清转氨酶恢复正常并显著改善肝脂肪变和炎症损伤。当然长期大剂量使用维生素E可能会增加前列腺癌的患病风险[9]。
因此，选择抗氧化活性更强、安全性更好的动植物源性的化合物以减少抗氧化剂的使用时间和使用量，从而逆转NASH或许是接下来科学研究的主要方向。
天然虾青素是迄今为止在自然界中发现的最强的抗氧化剂，清除氧自由基的效率是β-胡萝卜素的50多倍、原花青素的150倍、茶多酚的200倍、维生素E的550多倍、辅酶Q10的800多倍，被称为“超级抗氧化剂”[10]。
目前有许多研究虾青素在动物模型上的抗氧化效果，相关研究将在后续的文章中分享出来。
最后，也不是所有的患者都适合使用保肝药物，保肝药物作为辅助治疗推荐用于以下类型NAFLD患者：
①肝活组织检查确诊的NASH；
②临床特征、实验室及影像学检查提示存在NASH或进展性肝纤维化，例如：合并MetS和T2DM，血清氨基酸转移酶持续升高，肝脏瞬时弹性检查LSM值显著增高；
③应用相关药物治疗MetS和T2DM过程中出现肝脏氨基酸转移酶升高；
④合并药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病。
参考文献：
[1]Li J, et al. Prevalence, incidence, and outcome of non-alcoholic fatty liver disease in Asia, 1999-2019: a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Gastroenterol Hepatol,2019,4(5):389-398. DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30039-1.
[2]Nagashimada M,et al. Role of vitamin E in nonalcoholic fatty liver disease[J].IUBMB Life,2019,71(4):516-522. DOI: 10.1002/iub.1991.
[3]Abe RAM, et al. The Role of Vitamins in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review[J].Cureus,2021,13(8):e16855. DOI: 10.7759/cureus.16855.
[4]Cimini FA, et al. Relationship between adipose tissue dysfunction, vitamin D deficiency and the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease[J].World J Gastroenterol,2017,23(19):3407-3417. DOI: 10.3748/wjg.v23.i19.3407.
[5]Ma X, et al. Proportion of NAFLD patients with normal ALT value in overall NAFLD patients: a systematic review and meta-analysis[J].BMC Gastroenterol,2020;20:10. DOI: 10.1186/s12876-020-1165-z.
[6]Vilar-Gomez E,et al. .Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis[J].Gastroenterology,2015,149(2):367-78. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.04.005.
[7]中华医学会感染病学分会，肝脏炎症及其防治专家共识委员会.肝脏炎症及其防治专家共识[J].中华肝脏病杂志,2014,22(2):94-103.
DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2014.02.006.
[8]Sanyal AJ, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis[J]. N Engl J Med,2010;362:1675-85. DOI: 10.1056/NEJMoa0907929.
[9]Brunner KT,et al. Nonalcoholic fatty liver disease and obesity treatment[J]. Curr Obes Rep,2019,8:220-228. DOI: 10.1007/s13679-019-00345-1.
[10]周晴中,朱轶强. 虾青素：强大的抗氧化剂[M].北京：北京大学出版社，2022.
