医药生物行业报告：前列腺癌治疗存在大量临床未满足需求
报告出品方：东方财富证券
以下为报告原文节选
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1. 前列腺癌：国内发病率上升，晚期占比高
前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，根据 GLOBOCAN 2020数据，全球前列腺癌发病率及死亡率分别占男性癌症的第 2 位及第 5 位。病因学研究显示前列腺癌与遗传、年龄、外源性因素（如环境因素、饮食习惯）等有密切关系。
根据全球癌症统计报告显示，2020 年全球新发前列腺癌 141.43 万例，占全身恶性肿瘤的 7.3%，发病率仅次于乳腺癌和肺癌，位于第 3 位；死亡病例37.53 万例，占全身恶性肿瘤的 3.8%，死亡率位居第 8 位。根据我国国家癌症中心估计，2022 年中国前列腺癌新发患者 12.56 万例，死亡 5.62 万例。
中国男性前列腺癌约发病率为 6.72%，低于全球男性 14.1%发病率及美国27%的发病率，但近年来随着人口老龄化、人民生活方式改变以及前列腺特异抗原（prostate-specific antigen, PSA）等前列腺癌筛查方式的普及应用，我国前列腺癌发病率已呈现快速上升趋势。
前列腺癌根据进展情况，可以分为局限性前列腺癌、治愈性治疗后复发前列腺癌及晚期前列腺癌。晚期前列腺癌的疾病进程依赖于雄激素信号通路，根据对雄激素剥夺治疗（Androgen Deprivation Therapy，ADT）的敏感性及是否发生远处转移分为转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer, mHSPC ）、 非 转移性 去 势 抵 抗性 前 列 腺癌（Nonmetastatic Castration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC）及转移性去势抵抗性前列腺癌（Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer,mCRPC）等阶段。
我国前列腺癌患者在就诊时大多数已处于晚期。United in Fighting for Prostate Cancer Registry(UFO)前列腺癌登记中国亚组分析结果显示，初诊前列腺癌患者中，mHSPC 患者占比高达 76.9%，mCRPC 患者占比 7.7%，12.5%的患者处于高风险局部前列腺癌，nmCRPC 癌患者占 3%。
前列腺癌患者的生存时间与其临床诊断时恶性肿瘤分期密切相关。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）为前列腺癌患者的终末期阶段，一项基于动态进展模型数据分析研究显示，一旦进展为mCRPC，疾病年进展率增加到74%，年全因死亡率增加到 56%。
我国前列腺癌患者生存情况逐渐改善，但 5 年生存率显著低于发达国家。
近年来，出现了一系列突破性进展，包括 ADT 与新型内分泌治疗药物或化疗药物的联合使用，以及 PARP（聚 ADP 核糖聚合酶 ，Poly ADP-ribose Polymerase）抑制剂等精准治疗的出现，改善了前列腺癌的总体治疗效果。
2. 临床治疗：内分泌治疗+化疗+靶向联合疗法兴起，PARP 抑制剂开启精准治疗
前列腺癌进展的不同阶段治疗目的不同，局限性及复发局限前列腺癌的治疗以根治及挽救治疗为主。局限性前列腺癌阶段主要以手术和放疗为主，疾病进展导致根治性手术治疗难以实施，药物治疗成为主要的治疗手段。
由于前列腺细胞的生长和功能高度依赖雄激素，内分泌治疗成为重要治疗手段，贯穿了早期到晚期去势抵抗性前列腺癌，包括雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）、传统内分泌药物（一代抗雄激素药物）及新型内分泌药物（二代抗雄激素药物、雄激素合成抑制剂）。
转移性激素敏感性及非转移性去势抵抗性以 ADT+药物治疗的全身治疗为手段，旨在延缓进展到转移性去势抵抗性阶段，延长患者生存期；在转移性去势抵抗阶段，需要在去势治疗基础上制定个体化的治疗方案，包括二代 AR 药物或者肿瘤疫苗、化疗药物、氯化镭 [223Ra]、PARP 抑制剂奥拉帕利等药物选择。
2.1 局限性及局部复发性前列腺癌：根治为目的，手术、放疗、ADT为手段
局限性前列腺癌分为极低危、低危、中危、高危、极高危前列腺癌，治疗目的是为了根治。初始治疗手段主要是手术、放疗或其他局部治疗方法，辅助治疗手段主要是放疗和雄激素剥夺治疗。
治愈性治疗后复发前列腺癌主要分为局部复发和远处转移两种分类，针对适合局部治疗的病人，主要的治疗方案包括放疗和 ADT。
2.2 mHSPC：三联疗法逐步兴起，推迟进展到 mCRPC，延长生存
转移性去势敏感性前列腺癌诊疗主要分为手术切除、放疗和药物治疗。药物诊疗方案不断取得突破性进展。临床研究已经从雄激素剥脱治疗(ADT)联合新型内分泌药物(Novel hormone agents，NHA)或多西他赛的二联方案，走向ADT+NHA+化疗的三联方案，并取得了阳性结果。
高瘤负荷的 mHSPC 患者受益于 ADT 联合阿比特龙及多西他赛的联合治疗。
PEACE-1 研究中，与单纯接受标准治疗组(ADT+多西他赛)相比，ADT 联合阿比特龙及多西他赛可以显著改善患者的总生存(5.7年vs．4.7年，HR=0.82，P=0.03)及影像学无进展生存(4.5 年 vs．2.2 年，HR=0.54，P＜0.0001)。但亚组分析显示，ADT 联合阿比特龙及多西他赛在改善总生存方面对于高瘤负荷患者更加显著(5.1 年 vs．3.5 年，HＲ=0.72，P=0.019)，低瘤负荷患者无显著获益。在不良反应方面，联合阿比特龙治疗，并没有增加严重的血液学毒性，只是在肝毒性和高血压方面，联用阿比特龙略高一点。
达罗他胺三药方案可显著改善 mHSPC 患者 OS 并延缓至 CRPC 时间。目前唯一采用前瞻性设计的 ARASENS 研究中，ADT 联合达罗他胺及多西他赛对比 ADT联合安慰剂及多西他赛可显著延长 mHSPC 患者总生存(NE vs．48.9 个月，HR=0.68，95%CI:0.57～0.80，P＜0.001)，显著延长患者进展至 mCRPC 时间(NE vs．19.1 个月，HR=0.36，95%CI:0.30～0.42;P＜0.001)和疼痛进展时间(NE vs．27.5 个月，HR=0.79，95%CI:0.66～0.95;P=0.01)，两组治疗相关的不良反应发生率相当，3-4 级不良反应的发生率为 66.1% vs 63.5%，长期服用达罗他胺并没有增加不良反应的发生。ARASENS 研究既是 mHSPC 三药治疗的里程碑，也是 mHSPC 迈入新联合治疗时代探索的起点。
2.3 mCRPC：新型抗雄联合氯化镭 [223Ra]/PARP 抑制剂带来新希望前列腺癌病程长，mCRPC 是疾病终末期，患者生存预后差。根据 2020 年的一项研究，未接受任何延长生存治疗的自然病程，中位生存期仅 10.1 个月。
mCRPC 是目前前列腺癌治疗的难点。随着 2004 年多西他赛进入前列腺癌治疗领域，mCRPC 的治疗基本集中在新型内分泌治疗与化疗的序贯治疗；到 2020 年PARP 抑制剂奥拉帕利的加入，mCRPC 开启精准治疗时代，患者的预后得到改善，现在一线 mCRPC 患者在临床实验中能达到的最高 OS 可达到 30-40 月。
mCRPC 患者三线治疗比例较低，治疗集中在新型内分泌及多西他赛。一项转移性 CRPC 患者回顾性分析表明在 2559 例转移性 CRPC 患者中，77%接受了至少 1 线治疗（阿比特龙、恩杂鲁胺、多西他赛、卡巴他赛、Sipuleucel-T 或氯化镭 [223Ra]）。一线治疗患者中，49%接受了二线治疗，其中 43%接受了三线治疗。患者接受治疗的意愿随治疗线数增加而不断降低。阿比特龙/泼尼松和恩杂鲁胺占一线治疗的 65%，二线治疗的 54%。多西他赛是最常见的三线治疗（24%）。阿比特龙/泼尼松和恩杂鲁胺的连续使用较为常见。氯化镭 [223Ra]单药治疗在一线治疗中的使用率为 2%，在二线情况下为 3%，在三线情况下为8%。
晚期 mCRPC 生存率较短，中位 OS 为 21.2 个月，不足 2 年。在该真实世界的研究中，在诊断为 mCRPC 后患者的 OS 小于 2 年，接受延长生命治疗的患者（23.7 个月;95%置信区间：22.3-25.1 个月）的中位总生存期比未接受延长生命治疗的患者（10.1 个月;95%置信区间：9.1-11.5 个月）更长。
随着临床上的不断探索，目前联合治疗已经在 mCRPC 患者中展现了更大的临床获益，拉开了联合治疗的序幕。PROpel 研究中，与标准治疗方案阿比特龙相比，阿比特龙+奥拉帕利（PARP 抑制剂）在 mCRPC 一线全人群中 OS 为 42.1个月，绝对值超对照组 7.4 个月。既往研究提示，无论阿比特龙或恩扎卢胺在mCRPC 一线治疗中的 OS 均为 35 个月左右。PROpel 研究为当前 OS 最长的 mCRPC一线临床治疗研究。
3. 未满足临床需求：mCRPC 阶段生存期延长及生活质量改善未满足
3.1 mCRPC 生存期延长：可选药物治疗较少，延长生存需求迫切
既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者当前获批的主要治疗方案为在去势治疗基础上联合使用新型内分泌药物（如醋酸阿比特龙或恩扎卢胺）或紫杉醇化疗（如多西他赛）。mCRPC患者使用新型内分泌药物治疗进展后往往缺乏有效的治疗方案。
mCRPC 患者延长生存需求迫切。一项美国真实世界研究显示， mCRPC 患者接受一线/二线/三线治疗后的中位总生存期（mOS）仅为 19.4/14.6/11.1 个月。
此外，不同 NHA 和 NHA 之间可能存在交叉耐药。在一种新型内分泌药物治疗进展后，换用另一种新型内分泌药物序贯治疗的二线中位治疗时间仅为 3.5 个月，需更有效地治疗手段。
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精选报告来源：报告派
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