什么？纯网络药理学还能发1区7.9分？多疾病整合选题真亮眼！主打得选题者得SCI

今天小云在PubMed摸鱼的时候！发现了一篇文献，使劲揉揉眼睛，诶！发现一篇SCI，简直不敢相信3202年了！竟然是纯网药SCI！相信在座各位科研打工人都知道，现在发纯网药的文章是有一定难度滴！这可还不是最劲爆的！是还能发一区7.9分。小云瞬间来了兴趣，势必要看看这篇SCI究竟有什么魅力！ 这篇SCI思路相当简单，主要是针对胸腺碱这种中药中化合物抗胃肠道和神经系统疾病的机制，主要思路也是利用数据库收集相应的化合物靶点以及疾病靶点，构建化合物靶点与疾病靶点之间交集，通过生信分析手段寻找核心靶点并进行分子对接验证。 大家是不是好奇不是网药的经典思路吗？咋能发1区7.9分呢？听小云给大家细细分析！这篇SCI虽然采用网络经典思路！但胜在这篇SCI切入点非常不错！分析网药近几年的文章，大家主要都是针对单一疾病进行探究并利用实验验证！疾病的发生本来就是复杂的，并且受多方面影响的！这篇SCI针对这点，巧妙将胃肠道疾病与神经系统疾病联系起来,这十分受审稿人的青睐。 对于多疾病整合，网药技术就是最简单手段之一！复杂多疾病通过构建药理学网络推断多疾病共同机制信息，能更好了解多疾病之间发病机制以及疾病之间相互作用对机体的影响！所以，生信文章的选题还是非常重要的，正所谓选择大于努力！

题目：网络药理学探讨胸腺碱抗胃肠道和神经系统疾病的机制

杂志：Phytomedicine

影响因子：IF= 7.9

发表时间：2023年9月

研究背景

胃肠道疾病和神经系统疾病之间存在多种联系。一些神经系统疾病会影响胃肠道的功能，导致与胃相关的问题。另一方面，胃肠道疾病也会影响神经系统。有许多药用植物用于治疗各种疾病，其中一种植物是Thymus linearis Benth。（TL），具有抗氧化、抗炎、抗微生物、抗病毒、抗菌、杀虫、神经保护等作用，可用于治疗各种疾病。

数据来源

研究思路

采用网络药理学分析TL对胃肠道和神经系统相关疾病的活性化合物和蛋白质靶点。蛋白质-蛋白质相互作用和京都基因和基因组百科全书分析用于丰富和评估靶蛋白的关键途径。为保证网络药理学预测估计的可靠性，采用分子对接手段确认TL核心成分与靶标之间的关系。从TL衍生出77种生理活性化合物及其717个与神经活性配体-受体相互作用途径高度相关的预测蛋白质靶标。发现β-香茅醇、哌啶醇、对半氰胺-8-醇和α-腐麻烯在与神经系统疾病相关的胃肠道疾病中起作用。这些化合物显示出显著水平的多靶点簇调控活性。分子对接结果显示，多靶点化合物具有调控活性，哌啶醇对接能量最高。

主要结果

1. 化合物-靶点网络构建

根据Swiss Target Prediction算法，得到72个化合物及其717个蛋白靶点信息。利用这些信息构建一个大小为789个节点和5798条边的化合物-目标(compound-target, C-T)网络(图2A)。完整的C-T网络信息和717个蛋白靶点的描述见(Supplementary Sheet 3)。在网络中，有趣的是，多个化合物对其蛋白靶点表现出多靶点作用(图2A)。TL的蛋白靶点主要属于蛋白修饰酶(PC00260)和代谢物互转换酶(PC00262)，如图2B所示。蛋白靶点中，P11511和P10275分别被58个和54个化合物调控。P11511被称为芳香化酶，基因名称为CYP19A1，属于该酶的细胞色素450超家族，而P10275是AR基因编码的雄激素受体。细胞色素450是催化药物代谢以及类固醇、脂质和胆固醇产生所必需的各种化学过程的单加氧酶。C19雄激素、睾酮和雄烯二酮分别通过细胞色素450转化为C18雌激素、雌二醇和雌酮。性腺雄激素对脑细胞活动的影响是通过细胞色素450芳香化酶对雌激素的局部代谢来介导的。雄激素受体是配体激活的转录因子，控制真核生物基因的表达，对靶组织的细胞分化和增殖有影响。

图2 化合物-靶点网络

2. 化合物-靶点-通路网络

为了获得受TL调控的人类通路的全局视图，作者对TL的蛋白靶点进行了通路映射。72个活性化合物及其717个关键蛋白靶点和280条kegg相关通路的信息被用于构建CTP网络，称为“化合物-靶点-通路”网络。这导致了一个具有1069个节点和10133条边的三方网络的构建(图3A)。CTP网络拓扑分析显示，神经活性配体-受体相互作用和代谢通路对应的"通路:hsa04080 "和"通路:hsa01100 "通路中主要参与蛋白靶点(120个蛋白)。由此可见，TL的成分对参与神经元功能的信号传导过程具有主要的调节潜力。由于神经活性配体-受体相互作用通路对氧化应激诱导的胃肠道和神经系统疾病的调控至关重要，因此探索TL在该通路中的作用靶点蛋白。有趣的是，TL在神经活性配体-受体相互作用通路的不同点显示出其调节作用。TL在该通路中的蛋白靶点位置用红色标记(图4)。人类通路大致分为6类，分别为环境信息处理(Environmental Information Processing)、遗传信息处理(Genetic Information Processing)、生物系统与人类疾病(organism Systems and human Diseases)、细胞过程与代谢(Cellular Processes and Metabolism)。如图3B所示，蛋白质靶点在人类疾病(33%)中显示出其参与，其次是生物系统(28%)。

图4 神经活性配体-受体相互作用通路通路图中TL的蛋白靶点定位

3. 胃肠道和神经系统疾病特异性的化合物-靶点-疾病网络

为了探究TL对胃相关疾病和脑相关疾病的调控行为，考虑了TL在这两种疾病中共同参与的蛋白靶点进行网络构建。在310个与胃并发症相关的蛋白质和30128个与脑部疾病相关的蛋白质中，TL有调节19个共同靶点的潜力(图5A)。通过这种方式，获得了这19个蛋白及其59种与胃和脑并发症相关的调节植物化学物质的大小为95个节点和184条边的疾病-靶点网络。该网络被称为复方-靶点-疾病(Compound-Target-Disease, CTD网络)。 在网络分析中，SLC6A3基因编码的钠依赖性多巴胺转运体Q01959是TL中所研究化合物的主要靶点，其在CTD网络中的高度值为35(图5B)。负责编码这种转运蛋白的SLC6A3基因，由于在各种脑相关并发症中都涉及到多巴胺转运蛋白水平的改变，因此作为潜在靶点引起了特别的关注。此外，多巴胺在胃肠运动(包括从食管到结肠的功能)的调节中起着至关重要的作用。35种TL化合物对该靶点的调控作用可用于未来的药物设计。 为了探究化合物的多靶点特性，59个化合物中有22个被鉴定为多调节因子，能够调节两个以上的蛋白质靶点。如图5C所示，5个化合物被鉴定为主要调节因子，分别是β -香茅醇(C_72)，哌啶醇(C_74)，对- cymen8 -ol (C_06)， thymyl甲基醚(C_49)， α -humulene (C_10)，能够调节CTD网络中的13个蛋白质。 在网络中，发现神经胶质瘤、帕金森和癫痫的胃肠道并发症的蛋白质靶点高度相关。如图5B所示的网络中，这三种疾病对应的节点较大。根据许多研究，患有胃肠道疾病的患者也会经历神经相关疾病，当进行化学分类时，这些化合物主要属于“Prenol脂类”(图5D)。类胡萝卜素是这类中最重要的成员之一，具有抗氧化特性。戊二醇脂的衍生物在寡糖通过膜的运动中起重要作用。聚戊二醇二磷酸糖和聚戊二醇磷酸糖在真核生物蛋白质n -糖基化、胞外糖基化过程和胞外多糖产生中都有作用

图5 胃肠道和神经系统疾病特异性的化合物-靶点-疾病网络

4. TL的PIN调控网络

为了探索中药在氧化应激中的抗氧化潜能及其潜在的调节机制，作者详细研究了与氧化应激相关通路蛋白的PIN网络。为此，通过文献整理了17条与氧化应激相关的通路信息。根据STRING数据库，对参与氧化应激相关通路的TL的152个蛋白靶点进行了蛋白质-蛋白质相互作用的信息。在图6A中，3305个节点的PIN及其相关的50404个相互作用表明了TL的目标蛋白与多种人类蛋白之间和内部的相互关系，称为氧化应激的TL调节的人类蛋白相互作用网络(TLH-PIN)。按照STRING评分≥900分的筛选标准，152个蛋白靶点中只有147个映射到TLH-PIN。为了分析TLH-PIN，我们使用了网络工具分析仪，其中P04637和P31749与TL的其他蛋白靶点相比，被发现参与了多重相互作用，分别显示出高度的477和375(图6B)。度最高意味着目标基因之间的相关性很大;因此，被认为是调控PIN的关键靶点。 重点分析具有簇调控活性的多靶点化合物与其多调控蛋白的分子对接和相互作用。如图7A所示，对接能在-4.0 ~ -6.9 Kcal/mol范围内，由PIK3CA基因编码的C_74和P42336的对接能最高。当检查PIK3CA的网络属性时，可以观察到该节点在TLH-PIN中的度值为236。PIK3CA的高节点间度和近中心性提供了它在PIN中的影响位置的额外证据。(格文和纽曼，2002)。高节点间度表明节点对网络内部信息流动的影响能力。而高贴近度代表PIK3CA的中心位置，因为它到PIN其他节点的平均路径距离更短。该基因的中枢调控和TL化合物如C_74和C_10的潜力为探索这些植物化学物质作为药物发现的潜在先导分子提供了额外的优势。进一步检查蛋白-配体复合物的蛋白靶点的结合口袋之间涉及的分子相互作用。LigPlot+分析强调了在蛋白靶标的结合口袋中h键和疏水相互作用的作用(图7B)。这加强了植物及其衍生的植物化学物质作为胃肠道和神经并发症的潜在调节剂的作用。

图7 具有簇调控活性的多靶点植物化学物及其多调控蛋白靶点 

文章小结

其实这篇SCI主要优势是选题！在生信世界，得选题得天下得SCI！这也是各位科研打工人为什么会关注热点的选题！第二，对于疾病预防、发生以及变化，都是复杂变化的，所以对于这些疾病的研究也是趋向于多方面的。多方面的研究是非常吸引审稿人的！例如，近几年大热的肠道疾病，从肠道菌群的单一研究到肠-脑轴的研究，是同样的发展趋势！所以，对于生信文章，大家要牢牢把握选题、思路以及尽可能多角度、多方位看待研究课题。