蛋白质功能注释

蛋白质功能注释(Enzyme function prediction)是使用计算方法（例如机器学习算法）根据蛋白质的氨基酸序列来预测蛋白质的功能，特别是其催化功能的过程。酶功能的实验表征可能既费时又昂贵，并且有许多蛋白质的功能未知或表征不佳。蛋白质功能注释有助于识别新的酶及其功能，在基因组学、合成生物学和生物催化等领域具有重要应用。

蛋白质功能注释目前面临许多困难，比如，大部分现有的计算工具不能准确地预测研究较少的蛋白质的功能，或那些以前没有定性的或具有多种活性的蛋白质。此外，科学家已经通过DNA测序技术发现了大量蛋白质序列，但是可用于审查和注释这些序列的研究人员却数量有限。还有一点是训练数据集数据的不足或者不平衡，这可能会导致ML模型的准确性和覆盖率低。

CLEAN算法

CLEAN算法使用对比学习框架，学习酶的嵌入空间，其中欧几里得距离反映功能相似性。目标是基于氨基酸序列预测酶的酶学委员会（Enzyme Commission，EC）EC编号。在训练过程中，训练数据集中的每个参考序列被抽样为具有相同EC编号（正样本）和具有不同EC编号（负样本）的序列。具有与锚点欧几里得距离较小的嵌入的负样本被优先考虑，以提供具有挑战性的负样本给模型。来自语言模型ESM-1b的蛋白质表征被用作前馈神经网络的输入，其输出层生成输入蛋白的经过精细处理、具有功能感知的嵌入。学习目标是对比损失函数，最小化锚点和正样本之间的距离，同时最大化锚点和负样本之间的距离。在进行预测时，计算查询序列与所有EC编号簇中心之间的成对距离，然后预测与查询序列显著接近的EC编号簇的EC编号作为输入蛋白的EC编号。开发了两种EC编号选择方法来从输出排名中预测可信的EC编号：一种是greedy方法，一种是基于P值的方法。在训练-测试分离上，CLEAN相对于不使用对比学习的ESM-1b的基准方法，以实现其高性能。

结果

该研究通过将CLEAN与六种最先进的工具进行比较，并使用两个独立的数据集来研究CLEAN的性能。CLEAN在两个数据集上的表现均优于其他工具，包括ProteInfer和DeepEC，并获得了最高的F1分数和多标签准确度指标。该研究表明，CLEAN在预测新发现的蛋白质的功能方面更加精确和可靠，尤其是那些没有已知酶功能的蛋白质。

CLEAN的模型表现更好的原因

• CLEAN能够更好地处理EC编号的不平衡性，这些EC编号的酶样本数量存在很大差异，有些EC编号拥有成千上万的酶样本，而有些EC编号只有很少（少于五个）的酶样本。

• CLEAN能够有效地预测新发现蛋白质的功能，尤其是那些没有已知酶功能的蛋白质。

• CLEAN利用对比学习的Supcon-Hard loss损失函数，能够同时利用正样本和负样本进行学习，从而提高模型的准确性。CLEAN还能够量化预测结果的置信度，并根据置信度进行量化解释和避免过度预测。

• CLEAN能够更好地预测未研究的EC编号，表现出更高的准确性。

CLEAN可以极大地促进功能基因组学、酶学、酶工程、合成生物学、代谢工程和逆向生物合成的研究。此外，CLEAN所使用的通用语言模型表示可以适应其他不限于酶活性的预测任务。CLEAN很容易使用，既可以作为一种独立工具以高通量方式使用，也可以作为软件组件集成到其他计算平台中。因此，生物技术科学家可以通过使用CLEAN来预测查询酶的催化功能并扩展生物信息学工具箱。CLEAN网页版的预测工具也已上线：https://moleculemaker.org/alphasynthesis/

参考资料：

Yu T, Cui H, Li J C, et al. Enzyme function prediction using contrastive learning[J]. Science, 2023, 379(6639): 1358-1363.

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