Cell丨胰腺导管腺癌：进展和挑战
summary
胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最致命的癌症之一。经过多年努力，目前，已经在很大程度上确定了驱动PDAC发病机制和进展的主要遗传因素。胰腺癌的主要特征是复杂的肿瘤微环境。在这篇综述中，研究者强调了推动人类理解这些过程的基础研究。进一步讨论了最近的技术进步，这些进步促进了对PDAC复杂性更深层次的理解。研究者认为，这些研究成果的临床转化将提高这种顽固性疾病目前令人沮丧的生存率。
介绍
胰腺导管腺癌（PDAC）已超过乳腺癌，成为美国第三大癌症相关死亡原因。更令人担忧的是，预计PDAC将在2040年之前超越结直肠癌，仅排在肺癌之后，成为癌症相关的主要死亡原因。导致PDAC死亡率高的原因有很多，主要是缺乏诊断胰腺癌的技术，往往诊断时患者已经处于进展晚期（通常是在远处转移后）。此外，除了少数（10%-15%）归因于种系突变或已知风险因素的病例外（如粘液性囊性病变和慢性胰腺炎），对大多数患者来说，没有单一的可归因的危险因素。进一步使诊断复杂化的是，局限性疾病在很大程度上是无症状的或伴有不明确的症状，早期肿瘤的诊断生物标志物很少，胰腺的解剖位置难以获得，进一步妨碍了胰腺癌的筛查。在包括肥胖和预期寿命延长在内的多种因素的共同推动下，胰腺癌发病率稳步上升，迫切需要、新的治疗策略，以使大多数胰腺癌患者受益。由于大多数患者表现为晚期、不可切除的疾病状态，因此，只有大约12%的胰腺癌患者能够存活5年以上。
PDAC的治疗策略
化疗和手术是PDAC的主要治疗选择。然而，只有15%-20%的患者有资格接受手术。大多数PDAC患者在诊断时表现为远处转移状态，已经失去了手术切除的机会。其次，由于胰腺接近临界血管系统，即使没有临床证据表明胰腺肿瘤外扩散、严重受累或原发性肿瘤阻塞这些血管的患者，也会阻止胰腺癌患者接受手术。最后，部分切除胰腺，通常同时切除一部分十二指肠，进而会对消化和全身代谢有持久影响。因此，患者必须身体健康，才能承受手术并从手术中康复。
大多数患者的临床护理，无论是否符合手术条件，都包括全身化疗。在过去的十年里，出现了两种新的联合方案作为晚期PDAC患者的一线治疗方法。
第一种是5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂的组合，其首字母缩写为FOLFIRINOX。
第二种是吉西他滨和白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）的组合。
总体而言，二线治疗方案没有通用标准。治疗过程通常由患者的表现状态、“有效”靶点的存在以及适当临床试验的可用性综合决定。
不幸的是，即使在可以进行手术切除的情况下，近四分之三的患者也会在2年内复发，这表明接受切除的患者也患有微转移性病灶。支持这一观点的临床前研究表明，在原发性肿瘤中易于观察到局部侵袭之前，在循环中观察到散播的PDAC细胞。因此，为了提高清除原发性肿瘤中逃逸的PDAC细胞的可能性，在切除前或切除过程中，接受手术的患者通常在术后进行辅助化疗。根据患者的表现状态，可以采用mFOLFIRINOX方案，也可以是含有吉西他滨的化疗方案，如吉西他宾和顺铂或吉西他滨和nab-紫杉醇。最后，在过去十年PDAC治疗过程中，尽管存在争议，新辅助治疗有可能缩小“临界”可切除的PDAC，并使肿瘤能够进行切除。
胰腺癌症前病变：早期发现的机会
在胰腺癌症的组织学亚型中，PDAC（胰腺导管腺癌）是最常见的外分泌肿瘤，也是最常见的胰腺癌。PDAC占胰腺癌的90%以上，与胰腺神经内分泌肿瘤（该器官第二常见的肿瘤）有着不同的分子特征和自然病史。早期的分子图谱结合组织学产生的预想病理进展模型，类似于结肠腺癌模型（图1）。
图1. 胰腺癌症的发生和进展
胰腺导管腺癌（PDAC）由胰腺的外分泌组织形成。腺泡细胞和导管细胞都显示出在获得致癌突变和/或肿瘤抑制功能丧失时作为PDAC起源细胞的潜力。在两种最常见的PDAC前体病变中发现了癌基因KRAS的激活突变：胰腺上皮内瘤变（PanINs）和导管内乳头状粘液性肿瘤（IPMNs）的囊性病变。除了KRAS突变外，编码G蛋白α亚基Gas（GNAS）的基因的激活突变和肿瘤抑制基因RING型E3泛素连接酶（RNF43）的功能丧失也与IPMNs有关。
PDAC是通过一系列多步骤的前体病变产生的，进展为侵袭性肿瘤的时间延长，这一认识引起了人们对发现用于早期检测的循环生物标志物的极大兴趣，尤其是在高危人群中。糖类抗原199( Carbohydrate antigen199，CA199)属低聚糖肿瘤相关抗原，为一种新的肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂质，分子量大于1000kD。是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。在血清中它以唾液粘蛋白形式存在，分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠和正常成年人胰腺、胆管上皮等处。是存在于血液循环的胃肠道肿瘤相关抗原。
胰腺癌的肿瘤微环境
胰腺癌肿瘤微环境是由大量成纤维细胞群体、致密的细胞外基质、杂乱无序的血管系统以及多种具有抑制作用的免疫细胞群体组成。
图2. 癌相关成纤维细胞来源和异质性
几种类型的成纤维细胞存在于正常胰腺（左）和PDAC（右）中。正常的胰腺成纤维细胞群包括胰腺星状细胞（PSCs）、Gli1+成纤维细胞、Hoxb6+成纤维纤维细胞、Fabp4+成纤维细胞，CD105+成纤维母细胞、周细胞和包裹器官的WT1+间皮细胞。在PDAC中，癌相关成纤维细胞（CAF）群包括与胶原沉积相关的肌纤维母细胞CAF（myCAF）、与巨噬细胞（MF）相关的炎性CAF（iCAF），抗原呈递CAF（apCAFs）、CD105+CAF和含有成纤维细胞活化蛋白（FAP+）的成纤维细胞。谱系追踪表明，PSC衍生的CAFs占CAFs总数的不到10%，并在促进肿瘤生长和炎症方面发挥作用。Gli1+CAF可占癌症所有成纤维细胞的近一半，其作用是沉积基质和调节免疫反应。Hoxb6衍生的CAFs很少出现，并且没有类似于它们在胚胎胰腺生长中的作用的已知功能。间皮来源的CAFs的数量是未知的，它们在潜在抗原呈递作用之外的功能也是未知的。
胰腺癌中免疫相互作用
髓样细胞群构成了胰腺肿瘤中最大的免疫细胞群。这促使人们对各种髓细胞群体在PDAC生物学中的作用进行了研究，特别是与免疫抑制有关的作用。
图3. 胰腺癌中免疫相互作用
成纤维细胞、癌症细胞和免疫细胞之间的相互作用产生了具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。抑制CD8细胞毒性T细胞的骨髓源性抑制性细胞（MDSCs）被来自炎症性癌症相关成纤维细胞（iCAF）的趋化因子配体（CCLs）和白细胞介素6（IL-6）极化，并被来自含成纤维细胞活化蛋白（FAP+）成纤维细胞的CXCL12极化。肿瘤细胞释放的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）也使抑制CD8 T细胞的肿瘤相关巨噬细胞极化。此外，T调节细胞（Tregs）抑制CD8 T细胞并产生TGF-β，以激活肌纤维母细胞癌相关成纤维细胞（myCAF）。Th17和Th22细胞分别释放的IL-17和IL-22通过与同源细胞表面受体结合，向PDAC细胞提供促生长信号。树突状细胞在胰腺癌中稀少，并且存在的树突状细胞质量较低，这进一步导致缺乏对PDAC的有效抗肿瘤适应性免疫反应。
胰腺癌代谢和代谢相互作用的改变
图4. 胰腺肿瘤代谢和代谢相互作用的改变
（A） 胰腺导管腺癌（PDAC）细胞增加了葡萄糖消耗，以促进糖酵解中间体的糖酵解和合成代谢。其中包括己糖胺生物合成途径（HBP）的上调，以产生蛋白质糖基化所需的O-GlcNAc和戊糖磷酸途径（PPP）产生核苷酸。PDAC细胞还利用重新连接的苹果酸-天冬氨酸穿梭物（MAS）来促进线粒体代谢和氧化磷酸化（OXPHOS），三羧酸（TCA）循环的中间体提供合成代谢构建块。除了创造新的生物合成材料外，PDAC细胞还通过自噬回收蛋白质和细胞器，并通过称为大胞饮的非特异性液体摄取过程获得细胞外材料。（B） 许多代谢相互作用形成了肿瘤微环境（TME）。癌相关成纤维细胞（CAFs）向PDAC细胞提供丙氨酸（Ala）、溶血磷脂酸（LPA）和携带代谢物的外泌体。CAFs的营养支持至少部分是由细胞外物质的巨噬细胞摄取提供的。PDAC细胞代谢沉积在TME中的细胞外基质，以获得透明质酸（HA）来为GlcNAc池提供燃料，并获得胶原蛋白来支持脯氨酸（Pro）池。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）被信号极化，包括乳酸和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）来自PDAC细胞。TAMs释放脱氧胞苷，也由CAFs释放，与抗代谢物化疗吉西他滨直接竞争。此外，PDAC肿瘤中的神经元可以共享丝氨酸（Ser），丝氨酸用于支持mRNA翻译。
胰腺癌治疗概览
图5. 胰腺癌治疗概览
胰腺癌最新治疗策略可以归纳为下述5种：
“基因改变”：直接靶向RAS突变的多种方法正在研究推进中，基于测序技术可以确定基因驱动因素，进而用来有效治疗该基因突变的小群体患者。
“代谢”：胰腺癌症细胞的代谢活动为选择性靶向肿瘤细胞提供了机会，可以有效促使癌症细胞缺乏生长的能量和养分，并防止治疗耐药性的产生。
“肿瘤微环境”：可以通过直接靶向基质成纤维细胞或基质来重塑胰腺肿瘤微环境，以增加药物进入；然而，这些策略不能消除癌症细胞迁移的障碍。
“免疫疗法”：在胰腺肿瘤中，破坏细胞群之间的相互作用和髓样细胞的重新编程可以缓解免疫抑制。免疫抑制的减少可能需要同时努力增加抗原呈递，增加细胞毒性T细胞对肿瘤的浸润，并防止其衰竭。
“创新的临床试验设计”：临床研究测试需要优先考虑最有可能成功的方法，重要的是，这些优先事项并不是相互排斥的，成功的最佳概率在于解决上述多个主题的方法。
总结
过去几十年来，在了解胰腺癌症生物学方面取得了重大进展；不幸的是，这些研究并没有转化为大多数患者在临床治疗方面的突破。研究者在这篇综述中提出了几个方向（图5），主要涉及基因组改变、代谢、TME、免疫疗法、以及创新的临床试验设计。重要的是，包含尽可能多的这些特征的方法具有最高的成功可能性。还有其他令人期待的新治疗方案，如癌症疫苗和ADC。总的来说，研究者乐观的认为，这些努力将很快会将PDAC从一种顽固不化的疾病转变为一种可控的疾病。
参考文献
Halbrook CJ, Lyssiotis CA, Pasca di Magliano M, Maitra A. Pancreatic cancer: Advances and challenges. Cell. 2023 Apr 13;186(8):1729-1754. doi: 10.1016/j.cell.2023.02.014. PMID: 37059070.
