预测生物功能

由于天然粗提物中生物活性天然产物（NPs）的可获得性有限，其生物活性会面临挑战。传统的生物测定指导下的分馏方法可能会忽略某些NPs，将纯化的NPs和NCEs储存在冰柜中以备将来筛选是一种常见的做法。为解决这一问题，研究人员已转向基因组挖掘、代谢物工程和培养系统。此外，计算方法，如基于结构和配体的方法，被用于预测未开发化学结构的生物或ADME/毒性特征。应用机器学习算法预测NPs的生物活性相对较新，大多数模型是在过去5-10年开发的。这些模型使用二元分类算法来确定NPs在特定生物检测中是活性还是非活性。很少有研究涉足预测针对特定蛋白质靶点的生物活性，这主要是由于数据库中生物信息的异质性。然而，一些研究人员已经开发了回归和分类模型来预测表型反应，如抗癌或抗炎活性。此外，一些模型侧重于预测NPs与特定蛋白质靶标（如雌激素受体a（ERa）或Sirtuin 1（SIRT1））的相互作用。

一个挑战是，许多ML模型的训练集中包含药物和合成化合物，这会影响NP生物活性预测的性能和适用范围。为了解决这个问题，一些研究人员已经开始整合NP实验数据并创建NP特异性分子表征，以提高模型的准确性。

De-orphanizing

确定生物活性天然产物（NPs）的原生结合靶标，以及开发计算方法，特别是机器学习（ML）模型，用于基于配体的靶标捕获，以预测其蛋白质靶标同样面临挑战。这些模型利用与NP药理作用相关的结构表征和相互作用类型。利用化学相似性搜索和不同的ML算法来预测NPs的靶标，已经创建了几个网络服务器。其目标是通过确定NPs的潜在大分子靶点来 "去态化 "NPs。一些著名的例子包括SPiDER和TIGER，前者使用自组织图预测具有复杂结构的NPs靶标，后者是一种以化学为中心的方法，利用两个SOM的共识进行靶标预测。这些方法已成功应用于多种NPs，如白藜芦醇、加兰他敏和青霉烯醇。此外，去形态化ML方法为药物的再利用和再定位提供了新的机会。

生成新的天然产物启发化合物生成

虽然NPs具有与药物靶点相互作用的特性，但它们往往缺乏药物开发所需的特性，如选择性、生物利用度和低毒性。为了解决这些局限性，研究人员采用了多种合成策略，包括生物导向合成（BIOS）、多样性导向或转移总合成（DOS/DTS）、复杂性到多样性策略（CtD）和功能导向合成（FOS），以设计保留NP特权的先导结构。

计算机辅助从头设计工具已在过去二十年中出现，用于生成类似NP的化合物。诸如递归神经网络（RNN）、自动编码器和生成对抗网络（GANs）等生成人工智能算法已被用于创造具有类NP特征的新分子。这些方法已成功应用于设计具有潜在生物活性的NP启发化合物。另一种策略是 "骨架跳跃"（Scaffold-hopping），即寻找分子骨架不同但活性/性质空间相似的更简单的NP模拟物。计算方法，如加权整体原子定位和实体形状（WHALES），已被用于从复杂的NP支架跳转到更简单的合成模拟物，同时保留生物功能。此外，人工智能已被整合到计算机辅助合成规划（CASP）和全自动NP合成平台中。下一个范例旨在将CASP与ML驱动的模型相结合，实现生物活性NPs发现和NP启发药物从头设计的自动化。

总之，人工智能和计算方法在加速生物活性NPs和NP衍生化合物的发现和优化方面发挥着至关重要的作用。

结论

人工智能和机器学习算法已被整合到天然产物（NP）药物发现的不同阶段。它们有助于发现和阐明生物活性结构，捕捉分子模式用于分子设计和靶点选择性，并对NP进行去形态化以确定治疗相关的蛋白质。人工智能加速了基因组挖掘和去复制过程，减少了对天然粗提取物的冗余筛选，促进了新型天然化学实体的发现。ML模型可预测NPs的生物活性/性质，促进候选药物的开发。深度生成模型能够自主生成具有简化结构和继承NPs生物活性的新候选药物。将从头设计与去表观化模型相结合，可产生新的同功能化学型，提高NP启发分子的合成可及性和药物相似性。总之，人工智能正在彻底改变NP药物的发现，并为治疗开发开辟了新的可能性。

参考资料：Saldívar-González FI, Aldas-Bulos VD, Medina-Franco JL, Plisson F. Natural product drug discovery in the artificial intelligence era. Chem Sci. 2021 Dec 13;13(6):1526-1546. doi: 10.1039/d1sc04471k. PMID: 35282622; PMCID: PMC8827052.

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