医学免疫学第五章补体系统
第五章补体系统
写在前面：补体（C）广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，是一个具有精密调控机制和放大效应的蛋白质系统。其活化产物具有调理吞噬作用、介导炎症、调节免疫应答和清除IC等功能。补体不仅仅是固有免疫防御的重要组成成分，还参与适应性免疫应答及调节。
1、 补体的组成与生物学特性
1） 补体的组成
① 补体固有成分 经典途径的C1、C2、C4。旁路途径的B因子、D因子和P因子。 MBL途径的MBL、MBL相关丝氨酸蛋白酶。补体活化的共同组分C3、C5、C6、C7、C8、C9。
② 补体调节蛋白 调节关键酶
③ 补体受体CR
补体的命名原则：参与补体激活经典途径的固有成分按照其发现的先后顺序分别命名为C1(qrs)、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9。补体系统的其他成分以大写英文字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子。补体调节蛋白多以其功能命名。灭活的补体片段在其符号前加英文i表示。补体活化后的裂解片段以该成分符号后面附加小写字母表示，如C3b、C3a等。其中b表示大片段，a表示小片段，但是C2除外，C2a是大片段，C2b是小片段。通常大片段具有酶活性，作用于下一级联反应成分，小片段介导炎症反应（C3a、C5a）。
2） 补体的理化性质
均为糖蛋白。补体固有成分对热不稳定，室温下很快失活。补体应保存在-20℃以下。紫外线、机械震荡可使补体失活。
3）补体的来源：主要来源于肝细胞和巨噬细胞。血浆中的大部分补体由肝细胞合成，在不同组织，尤其在炎症灶中，巨噬细胞是主要的来源。补体代谢率极快。C3最多，却极不稳定。
2、 补体的激活途径
补体激活有三种途径，其中三条途径前端反应（活化开始至C5转化酶的过程）各异，但末端通路（C5激活至MAC形成的过程）却为三种途径所共有。
1） 经典途径
激活顺序1-4-2-3-5-6-7-8-9
一个C1分子必须同时结合两个以上补体结合位点才能被激活。在感染中晚期起作用，参与特异性体液免疫。IgM与补体C1q结合的功能区是CH3，IgG与补体结合的功能区是CH2，与巨噬细胞结合的功能区为CH3。
① 激活物 IgG1~3和IgM与抗原形成的免疫复合物。
② 活化过程
启动阶段：C1活化。
C1q与两个以上的抗体Fc段结合方可发生构型变化，使与C1q结合的C1r活化，后者再激活C1s的丝氨酸蛋白酶活性。所以1个IgM即可激活C1q；而2个IgG方可激活C1q。
活化阶段：C3转化酶和C5转化酶的形成。
在镁离子存在的情况下，C1s裂解C4为C4a和C4b。在镁离子存在的情况下，C2与C4b结合成复合物，被C1s裂解而形成C2a和C2b。C2a与C4b结合形成C4b2a复合物即C3转化酶，后者使C3裂解为C3a和C3b（枢纽型步骤）。新生的C3b可与C3转化酶结合形成复合物即C5转化酶。另外，C3a参与炎症反应，C3b还可以继续裂解为C3c和C3d，C3d还与CD21结合发挥共受体的作用。
效应阶段：共同末端通路56789
C5转化酶使C5裂解为C5a（炎症反应）和C5b。C5b可与C6结合为C5b6，后者自发结合C7形成C5b67，后者再结合C8形成C5b678，后者与多个C9分子结合，形成攻膜复合物即MAC。插入细胞膜内的MAC可形成渗漏斑或形成穿膜的亲水性通道，导致大量水分进入细胞，最终导致细胞肿胀破裂。
2） 旁路途径（替代途径）
其激活途径不依赖于抗体，而是通过直接与微生物表面接触激活C3a。在生物进化的种系发生上，旁路途径是最早出现的补体激活途径。在感染早期即发生，是抵御微生物感染的非特异性防线。
① 激活物 LPS、内毒素、IgG4，葡聚糖
② 活化过程 此途径从C3开始。生理条件下血清C3可自发进行缓慢而持久的水解，产生低水平C3b。自发产生的大部分C3b都在液相中迅速失活。少数结合至膜表面。结合在自身组织细胞表面的C3b可被多种调节蛋白降解、灭活。
结合与激活物表面的C3b可与B因子结合，在镁离子的作用下，结合的B因子被D因子裂解为Ba和Bb，后者仍与C3b结合形成C3bBb即旁路途径的C3转化酶。P因子可防止C3转化酶被降解。结合与激活物表面的C3转化酶可裂解更多的C3分子，新生的C3b又可以与Bb形成C3转化酶，从而形成旁路激活的正反馈效应。
C3b可与C3转化酶结合形成C3Bb3b复合物即C5转化酶，此后途径与经典途径完全相同。
3） MBL途径
指血浆中MBL和纤维胶原素直接识别病原体表面糖结构，依次活化MBL相关丝氨酸蛋白酶、C4、C2、C3，形成与经典途径中相同的C3转化酶和C5转化酶的级联酶促反应过程。
① 激活物 病原体表面的糖结构，如甘露糖。注意含这些末端糖基的糖结构在哺乳动物常被唾液酸覆盖，故极少激活MBL途径。
② 活化过程
活化的MASP2发挥其丝氨酸蛋白酶活性，裂解C4,所产生的C4b片段共价结合于病原体表面，随后与C2结合，后者也被MASP2裂解，生成与经典途径相同的C3转化酶C4b2a,继之裂解C3产生C5转化酶C4b2a3b,最后进入补体激活的末端通路。
另外，活化的MASP1可直接裂解C3产生C3b,在D因子和P因子参与下，激活补体旁路途径。
因此，凝集素途径对经典途径和旁路途径的活化具有交叉促进作用。
3、三条补体激活途径的特点
在生物种系进化中，三条补体激活途径出现的先后顺序是旁路途径→MBL途径→经典途径。
1） 经典途径 主要特点为：①激活物主要是由IgG或IgM结合抗原所形成的免疫复合物，C1q识别抗原-抗体复合物是该途径的起始步骤②C3转化酶和C5转化酶分别是C4b2a和C4b2a3b;③其启动有赖于特异性抗体产生，故在感染后期（或恢复期）才能发挥作用，并参与再次免疫应答。
2） 旁路途径主要特点为：①激活物是细菌、真菌或病毒感染细胞等，为自发产生的C3b提供反应表面②C3转化酶和C5转化酶分别是C3bBb和C3bBb3b③存在正反馈放大环路④无需抗体即可激活补体，故在抗体产生之前的感染早期或初次感染即可发挥作用。
3） 凝集素途径 主要特点为：①激活物质非常广泛，主要是多种病原微生物表面的甘露糖，由MBL和FCN等识别②除识别机制有别于经典途径外，后续过程基本相同③对经典途径和旁路途径的活化具有交叉促进作用④无需抗体即可激活补体，故在抗体产生之前的感染早期或初次感染即可发挥作用。
3、 补体激活的调节
4、 补体的生物学意义
补体活化的共同终末效应是组装MAC所介导细胞溶解效应。
1)细胞毒作用：补体产生MAC。形成穿膜的亲水性通道，破坏局部脂质双层，导致胞溶破。
MAC的生物学效应：自身免疫病；参与宿主抗细菌、病毒和抗肿瘤防御机制。
2)调理吞噬作用
3)免疫黏附：清除循环免疫复合物
4)炎症介质作用：
①C3a和C5a 可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的C3aR和C5aR结合，导致靶细胞脱颗粒，释放组胺和血管活性介质，介导炎症反应。
②C5a对中性粒细胞有很强的趋化作用，可活化中性粒细胞。
5、C3b的生物学功能
1)C3b/CR1的调理作用：C3b是具有调理作用的裂解片段
①C3b附着于细菌→与吞噬细胞表面CR1结合→促进吞噬细胞的吞噬作用
②CR1和IgFc受体可同时参与调理作用称联合调理作用
2)C3b/CR1介导免疫黏附作用：可溶性免疫复合物活化补体→产生C3b与免疫复合物结合→C3b与表达CR1的红细胞、血小板黏附→免疫复合物转移至肝、脾→被巨噬细胞清除
6、补体的病理生理学意义
①机体抗感染防御的主要机制
②参与适应性免疫应答
③补体系统与血液系统中的其他级联反映系统的相互作用
