Nature 重磅！类器官助力发掘可终结新冠的药物：关闭ACE2受体大门，阻断所有新冠变体

随着新冠病毒的大规模流行，新的病毒突变株不断出现，其中一些突变株具有更强的感染能力或更强免疫逃逸能力，由于SARS-CoV-2表现出强烈的物种特异性、组织特异性和细胞类型特异性，因此，使用转化的细胞系或动物模型来研究SARS-CoV-2的致病机制，是相当困难的。

类器官与SARS-CoV-2的伊始

2020年初，复旦大学研究团队利用人源胆管类器官，在国际上首次建立了类器官SARS-CoV-2侵染模型，为新冠病毒直接进入并攻击人体组织的侵染方式给出了有力证据。该工作受到了NatureNews专访和Nature官网主页高亮。之后，其他的研究团队相继利用肠、肾、血管、肺、神经等类器官模型研究SARS-CoV-2对人体不同组织器官的侵染过程及致病机制。

新冠致病机制的研究始于类器官

其药物发现或也将终自类器官

先前的研究表明，新冠病毒主要通过其表面刺突蛋白与人体细胞上的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合实现感染。刺突蛋白是新冠病毒识别宿主细胞的蛋白，也是人体免疫系统的主要攻击目标，此前已有研究团队通过中和抗体来阻断ACE2进而降低病毒侵染效率。

那如果将ACE2受体彻底关闭，是不是可以彻底阻断所有新冠变体侵染人体组织的大门？

2022年12月5日，英国剑桥大学的研究人员在 Nature 期刊发表了一篇题为 FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2 的研究论文。

该研究显示，一种治疗肝病的药物熊去氧胆酸（UDCA）可以关闭 ACE2 受体，关闭了病毒进入细胞的大门，该药物可以用于预防新冠感染，由于这种药物针对的是宿主细胞而不是病毒，因此它可能预防病毒的未来新变种，以及可能出现的其他冠状病毒。

众所周知，疫苗是通过增强免疫系统来保护我们，使其能够识别并攻击病毒。但疫苗并不适用于所有人，例如免疫系统较弱的患者。此外，病毒还能通过变异，来逃避疫苗产生的抗体。所以，找到替代方法来保护我们免于新冠感染变得尤为重要。

从类器官和动物开始

此前，该研究作者一直在使用类器官研究胆管疾病。在类器官研究中，研究人员偶然发现一种名为 FXR 的分子大量存在于这些胆管类器官中，重要的是，FXR 可以直接调节 ACE2 受体的打开和关闭状态。

研究人员还发现，一种用于治疗原发性胆汁性胆管炎的肝病的非专利药物，熊去氧胆酸（UDCA），可以降低FXR并关闭ACE2通道。

在该研究中，研究人员通过相同的方法，关闭了肺类器官和肠类器官中的 ACE2 通道，而肺和肠道是新冠病毒的两个主要靶标，可以防止病毒感染。

进一步，研究人员验证了药物不仅可以预防实验室培养细胞的感染，还可以预防活生物体的感染。

在感染新冠病毒 Delta 变体的仓鼠模型中，研究发现，用 UDCA 药物治疗的仓鼠受到了保护，免受 Delta 变种的侵害。

研究人员表示，尽管还需要对照的随机试验来证实这些发现，但数据提供了令人信服的证据，表明 UDCA 可以用来预防新冠。

对人体器官分析

接下来，研究人员分析了人类肺部，进一步验证在仓鼠身上的发现是否适用于暴露于新冠的人类肺部。

人类肺部分析

研究人员用呼吸机让2个捐赠肺在体外呼吸，并用泵让类似血液的液体在肺中循环，以保持器官的功能，两个肺都暴露于病毒，其中一个被给予 UDCA 药物。结果显示，接受药物的肺没有被感染，而另一个肺却感染了。

从器官到人类

最后，研究人员招募了8名志愿者，来测试 UDCA 药物，通过擦拭鼻子，发现ACE2水平较低，这表明病毒侵入并感染他们的鼻细胞的机会更低。

尽管不可能进行全面的临床试验，研究人员分析了两个独立患者队列的新冠感染数据，比较了那些已经服用 UDCA 治疗肝脏疾病的患者与未服用该药物的患者，发现接受UDCA的患者发生严重新冠肺炎并住院的可能性较小。

总结

研究人员表示，得来全不费工夫，发现一种现有的药物可以关闭新冠病毒进入细胞的大门，保护我们免受新冠病毒的侵袭。重要的是，由于这种药物作用于我们的细胞，它不受病毒突变的影响，即使出现新的变异也应该有效。

此外，UDCA已经在临床上使用了很多年，所以我们知道它是安全的并且耐受性很好，并且这种药片成本低廉，可以快速大量生产且易于储存或运输。

研究人员强调，我们乐观地认为这种药物可能成为我们对抗新冠的重要武器。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0

参考资料：

[1] Brevini T, Maes M, Webb GJ, et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2 [published online ahead of print, 2022 Dec 5]. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-05594-0.

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