2022WHO肾肿瘤分类主要变化

一、

肾脏肿瘤的分类与分级变化概述

1.章节目录和肿瘤命名的变化

： ①第5版分类首先在章节目录上进行了调整，如内分泌肿瘤、间叶源性肿瘤、 淋巴造血系统肿瘤、黑色素细胞肿瘤等多器官共享肿瘤分别列为独立章节进行阐述；   ②新增遗传性肿瘤综合征章节，特别强调遗传性肿瘤综合征在肾脏肿瘤中的重要性。 ③在命名方面，第5版分类首次将肾脏上皮性肿瘤通过形态学和分子驱动分类。 -纯粹以分子特征进行命名，如ELOC（TCEB1）突变肾细胞癌； -而TSC/MTOR突变相关的肿瘤是一组在形态学和免疫表型上均存在较大异质性的群体，则只能以形态命名加以区分，如嗜酸性实性和囊性肾细胞癌（ESC RCC）、嗜酸性空泡状肿瘤（EVT）、低级别嗜酸细胞性肿瘤（LOT）。  

 2.详细推荐WHO/国际泌尿病理协会（ISUP）分级系统适用癌肿

：   ①第5版分类依然推荐使用WHO/ISUP分级系统作为评估肾细胞癌预后的手段，该分级系统根据核仁明显程度将肾细胞癌分为1~3级，而4级则定义为存在明显的细胞核多形性、瘤巨细胞、肉瘤样或横纹肌样分化。   ②在第5版分类中更加详细推荐了WHO/ISUP分级系统适用癌肿，主要分为以下7类：   -CCRCC和PRCC依然为明确适用类型；   -ChRCC和TFE3重排肾细胞癌为明确不适用类型；   -SDH缺陷型肾细胞癌、黏液梭形小管肾细胞癌、ELOC突变肾细胞癌、TFEB重排肾细胞癌、肾细胞癌，非特指型（RCC-NOS）和FH缺陷型肾细胞癌（包括遗传性病例）为可能适用类型；   -集合管癌和SMARCB1缺陷型肾髓质癌为高度侵袭性肾细胞癌亚型，预后与WHO/ISUP分级系统无关；   -管状囊性癌、获得性囊性肾病相关性肾细胞癌、ESC RCC和EVT使用WHO/ISUP分级可能具有误导性；   -乳头状腺瘤、低度恶性潜能的多房囊性肾肿瘤和透明细胞乳头状肾肿瘤是具备低核级特征的肾肿瘤亚型；   -ALK重排肾细胞癌和其他嗜酸细胞性肿瘤的预后数据十分有限，尚没有依据判断是否适用于WHO/ISUP分级系统。   二、

已知肾脏肿瘤新认识

  1

.不再将PRCC细分为1型和2型：

  ①PRCC是第二常见的肾细胞癌，在第5版分类中不再推荐将PRCC细分为1型和2型，取消了该分型方式，而是强调WHO/ISUP分级以及肿瘤结构特征对提示预后的重要性。   ②一些具有乳头状结构特征的“新兴实体”，如双相鳞样腺泡状肾细胞癌、Warthin瘤样PRCC、具有核极性反转的乳头状肾肿瘤，与PRCC存在一定程度的形态和分子上的重叠，因此暂被视为PRCC的特殊形态学表现，有待收集更多的研究数据加以明确。   2

.“透明细胞乳头状肾细胞癌”更名为“透明细胞乳头状肾肿瘤”：

  -该类肿瘤是一种惰性的肾脏上皮性肿瘤，由于目前尚无复发转移病例报道，在第5版分类中正式更名为透明细胞乳头状肾肿瘤。   3.

重申RCC-NOS概念：

  ①RCC-NOS并非一个独立亚型，而是一组无法归类为已知肾细胞癌亚型的肾肿瘤集合。可以包括低级别和高级别形态特征的肾肿瘤。   ②在第5版分类中引入了“其他嗜酸细胞性肾肿瘤”的分组，新近报道的EVT、LOT以及其他无法明确分类的低级别或惰性的嗜酸细胞性肿瘤都在该分组下进行阐述，不再归入RCC-NOS。   ③因此，目前RCC-NOS类别主要为高级别肾肿瘤，通常具有很强的侵袭性。   4

.扩充TFE3重排肾细胞癌的融合基因谱系

：   ①TFE3重排肾细胞癌以TFE3基因易位融合为特征，并具有多种易位形式及融合基因类型。   ②第5版分类中共提及了16种TFE3融合伙伴基因：ASPSCR1（ASPL）、PRCC、NONO（P54NRB）、SFPQ（PSF）、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1、EWSR1、GRIPAP1和RBMX，同时强调RBM10-TFE3、GRIPAP1-TFE3、RBMX-TFE3 和NONO-TFE3为同一染色体内基因易位融合模式。   ③常规TFE3荧光原位杂交探针检测会出现假阴性结果，此时可以通过高通量RNA测序、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）或分辨率更高的黏粒探针明确诊断。   5.

启用“TFEB重排肾细胞癌”诊断术语以显示TFEB伙伴基因的多样性：

  ①TFEB重排肾细胞癌以TFEB基因易位融合为特征，最多见的易位形式为t（6；11）（p21；q12），形成MALAT1-TFEB融合基因。   ②越来越多的文献报道证实，TFEB融合对象具有多样性，包括COL21A1、CADM2、EWSR1、CLTC、PPP1R10、ACTB、NEAT1、KHDRBS2。   ③第5版分类采用与TFE3重排肾细胞癌相似的命名方式来命名TFEB重排肾细胞癌，原先的t（6；11）肾细胞癌依然可被接受，但不再是主流诊断术语。   6.

优选“FH缺陷型肾细胞癌”诊断术语以涵盖FH体系突变：

  ①FH缺陷型肾细胞癌以FH基因的致病性改变为特征，大多数为FH基因胚系突变导致，与遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征有关，以往的专有名称为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌（HLRCC-RCC）。   ②第5版分类指出“FH缺陷型肾细胞癌”为优选诊断术语，不仅包含HLRCC综合征相关性病例，也涵盖了FH体系突变的散发性病例。在明确临床病史及相关家族史后，可以使用“HLRCC-RCC”诊断术语。此外，FH缺陷型肾细胞癌的形态学谱系有所扩大，低级别嗜酸性形态也是其组织学外观之一，类似于SDH缺陷型肾细胞癌，需要加以鉴别。   7

.肾髓质癌获分子定义，命名为SMARCB1缺陷型肾髓质癌：

  ①肾髓质癌是一种起源于肾髓质区域的高级别腺癌，主要发生于具有镰状红细胞血症或其他罕见血红蛋白疾病的患者，形态学上以不规则腺管状、筛状、乳头状结构生长为主，伴有促纤维增生的炎性间质，其分子特征是位于第22号染色体上的SMARCB1（INI1）基因失活。   ②集合管癌同样起源于肾髓质区域，形态上与髓质癌极为相似，但无镰状红细胞血症，并且目前的研究认为集合管癌保留SMARCB1蛋白的表达，而髓质癌具有SMARCB1基因失活从而导致SMARCB1蛋白失表达，为更加凸显肾髓质癌中特异性的分子特征而获名为SMARCB1缺陷型肾髓质癌，因此SMARCB1蛋白失表达是目前诊断髓质癌不可或缺的基本条件。   ③还有一些高级别形态特征的肾细胞癌也显示SMARCB1蛋白失表达，患者却没有镰状红细胞血症或其他血红蛋白疾病，以往将这类肿瘤称之为具有肾髓质癌表型的未能分类肾细胞癌，而在第5版分类中，这部分肿瘤可被视为SMARCB1缺陷型肾髓质癌的亚型。   8.

规范多种肿瘤的诊断标准及更新分子遗传学特征：

  ①低度恶性潜能的多房囊性肾肿瘤（MCNLMP）的形态学诊断标准与以往差别不大，要求肿瘤完全为多房囊性结构、缺乏实性或膨胀性生长区域，但在纤维间隔内允许有成簇的透明细胞，第5版分类新增透明细胞簇的范围界定，即不应超过1 mm，并且强调穿刺活检标本局限，不能诊断为MCNLMP。   ②集合管癌是一类罕见的高度恶性肿瘤，其形态学特征与多种肿瘤有重叠交叉，并且尚缺乏明确特异的分子改变，目前以排除性诊断为主。   -第4版分类认为少部分集合管癌存在SMARCB1基因改变并且导致SMARCB1蛋白失表达，这对诊断集合管癌有一定的辅助作用，但第5版分类将这部分SMARCB1基因功能性失活的高级别肿瘤视为SMARCB1缺陷型肾髓质癌的亚型，继而强调集合管癌的免疫表型中需保留表达SMARCB1蛋白。   ③管状囊性肾细胞癌（TcRCC）较为少见，目前强调TcRCC的诊断仅限于完全以管状囊性结构生长的肿瘤，尤其需要除外FH缺陷型肾细胞癌。   ④获得性囊性肾病相关性肾细胞癌（ACD-RCC）是一种独特的肾细胞癌类型，仅在终末期肾病患者中发生，筛状/微囊状、嗜酸性细胞、草酸盐结晶沉积是其典型形态学特征。   -获得性囊性肾病（ACD）患者肾内可见多个囊肿形成，内衬有单层或多层嗜酸性空泡状细胞，有时也会出现小乳头状突起。   -目前认为这些肾囊肿是ACD-RCC的前驱病变，当这些肾囊肿呈多房或呈簇生长时，往往难以将非典型肾囊肿和早期ACD-RCC区分开来，此时如果囊肿内有实性结节状区域可诊断为ACD-RCC。   ⑤VHL基因失活是CCRCC最为显著的分子特征，除此以外，第3号染色体短臂上的其他抑癌基因失活（如SETD2、PBRM1、BAP1）以及14q和9p染色体丢失，都与CCRCC的预后、转移及治疗密切相关。   ⑥黏液小管梭形细胞性肾细胞癌（MTSCC）常见Hippo信号通路中抑癌基因的双等位失活，并且具有多个染色体丢失现象，包括第1、4、6、8、9、13、14、15和22号染色体丢失，缺乏第7、17号染色体多倍体及Y染色体丢失，该分子特征有助于与PRCC鉴别。此外，伴有高级别形态特征的MTSCC具有频繁的CDKN2A/2B（9p）缺失。   三

、新增肾脏肿瘤类别

  -第5版分类将ESC RCC、TFEB扩增肾细胞癌、ELOC（TCEB1）突变肾细胞癌、ALK重排肾细胞癌新增为独立亚型，下文将对这些独立亚型进行详细阐述。   -新版中也提到了一些新认识的肾肿瘤实体，大多具有潜在的特征性分子驱动，但尚不足以纳入肾脏肿瘤的正式分类，主要由于研究数据来源有限，需要更多的研究进一步确认，具体类型见表2。

1.其他嗜酸细胞性肾肿瘤：

①目前用于归置那些不能被归类为肾嗜酸细胞腺瘤（RO）或ChRCC或其他具有嗜酸性特征但不能分类的肿瘤，而并非代表一个独立的特定亚型，未设ICD-O编码。 ②该组肿瘤定义较为宽泛，通常表现为惰性的生物学行为，由于这是一组异质性的肾肿瘤类别，很可能诞生新的类型，目前就已从中确定了2种独特的“新兴实体”，即嗜酸性空泡状肿瘤（EVT）和低级别嗜酸性肿瘤（LOT）。 ③EVT的特征是嗜酸性肿瘤细胞呈实性生长，细胞核不皱缩、核仁明显（高核级），胞质空泡化；表达CD117，但不表达或仅为非常局灶的表达CK7。 ④而LOT则是一种温和的嗜酸型嫌色样肿瘤，细胞核大小一致，核级别较低，不皱缩，有核周空晕；弥漫强阳性表达CK7，不表达CD117。EVT和LOT都具有TSC/MTOR基因突变，从而激活MTOR信号通路，但仅一部分患者存在结节性硬化综合征，其余为散发性病例。   2

. 嗜酸性实性和囊性肾细胞癌（ESC RCC

）： ①好发于女性患者，文献报道年龄范围为14~75岁，往往具有TSC1/TSC2基因失活性突变，但大多为散发性病例，生物学行为较为惰性，偶有转移病例报道。 ②形态学上，实性和囊性混合性生长是其经典的结构模式，但少数病例也存在完全实性生长的情况。实性区呈现出弥漫片状或致密的腺泡状外观，囊性区则大小不一，可以是肉眼可见的大囊腔，也可以是只在显微镜下才可观察到的微囊结构。 ③肿瘤细胞呈多角形，具有宽大丰富的嗜酸性胞质，胞质内常可见粗细不一的嗜碱性颗粒状物，该特征是诊断的重要线索之一。 ④部分病例还可观察到胞质内空泡、嗜酸性小球、双核或多核肿瘤细胞、泡沫状组织细胞、伴有沙砾体等。 ⑤CK20呈点灶状或斑片状阳性模式是ESC RCC最具特征性的免疫表型，而CK7、CD117通常为阴性。此外，TSC1/TSC2基因失活性突变会激活MTOR信号通路，因而ESC RCC也会高表达MTOR信号通路相关抗体Cathepsin K、mTOR和S6。 ⑥基于上述独特的形态学、免疫表型及分子特征，ESC RCC已被确立为一类新的独立类型，更多的预后数据有待收集。   

3.TFEB扩增肾细胞癌：

①TFEB扩增肾细胞癌涉及TFEB基因所在的6p21区域多倍体扩增，也会导致TFEB过表达及其下游效应。 ②与TFEB重排肾细胞癌相比，TFEB扩增肾细胞癌具有更加侵袭性的生物学行为，发生于中老年患者，形态学多样、缺乏特异性，大部分表现为差分化、高级别的形态，可出现嗜酸性胞质或乳头状特征。 ③免疫表型方面，TFEB扩增肾细胞癌也会表达TFEB抗体及色素分化相关标志物（Melan A、HMB45和组织蛋白酶K抗体），但两者的表达并不完全同步，仅一半的病例会同时表达TFEB和色素标志物。 ④新近的研究显示，TFEB扩增肾细胞癌中TFEB的表达量会有所增加，但低于TFEB重排肾细胞癌，提示该类肿瘤高度侵袭性的生物学行为更有可能是位于6p21区域的其他基因（如VEGFA、CCND3）发挥了重要作用所导致的。

  4.ELOC（TCEB1）突变肾细胞癌：

①是第5版分类中又一重要的新增类型，目前仅有约20例报道，>90%的病例发生于男性患者，中位年龄为60岁，大多数具有惰性的生物学行为，有2例出现肿瘤播散。 ②间质内富于平滑肌组织是其最为显著的形态学特征，并分隔肿瘤成分形成低倍镜下结节状的外观，结构上以腺泡状或乳头状生长为主，肿瘤细胞具有透明胞质以及清晰的细胞边界。 ③免疫表型方面，肿瘤细胞表达碳酸酐酶9（CA9）、CK7以及CD10。 ④位于8q21.11的ELOC（TCEB1）基因突变是其特征性的分子改变；诊断该类型肾细胞癌需要明确ELOC基因突变，在没有分子检测证实的情况下，WHO也给出了相关建议，将符合形态学特点的肿瘤诊断为CCRCC伴有明显的纤维肌肉分隔及CK7阳性特征，并在报告中给出ELOC（TCEB1）突变肾细胞癌的鉴别诊断。   

5.ALK重排肾细胞癌：

①ALK重排肾细胞癌较为罕见，目前仅报道了大约40例病例，无性别优势，年龄范围为3~85岁。 ②在形态上多为乳头状或筛状结构，常伴有黏液产生，有时表现为弥漫性肉瘤样呈高级别未分类肾细胞癌的形态。 ③其分子特征为第2号染色体短臂同其他染色体发生易位，致使位于2p23的ALK基因形成相关融合基因，目前已发现多种易位形式，如VCL-ALK、TPM3-ALK、EML4-ALK、STRN-ALK、HOOK1-ALK等。 ④其中VCL-ALK肾细胞癌具有十分独特之处，该类融合形式的肾细胞癌多发生于患有镰状红细胞血症的年轻人，形态学上肿瘤细胞呈多边形，常具有丰富的嗜酸性胞质和明显的胞质内空泡。 ⑥其余易位形式则表现出更为多样的形态学谱系，暂未发现特定的临床病理特征。新近报道中还出现了类似于后肾腺瘤或黏液小管状梭形细胞癌的形态。 ⑦ALK重排肾细胞癌患者预后数据有限，其中22例患者无病生存，3例患者死于疾病，还有10例患者带瘤生存，发现靶向ALK抑制剂治疗对3例出现转移的患者显示出显著的临床疗效。 ⑧鉴于ALK重排肾细胞癌具有潜在的靶向治疗策略，该类型已被列为一类独立的肾细胞癌亚型，弥漫强阳性表达ALK蛋白或分子检测ALK基因重排有助于确诊。

  6.遗传性肿瘤综合征：

①肾细胞癌具有散发性和遗传性2种发病形式，其中遗传性肾细胞癌由易感基因胚系突变导致，占全部肾细胞癌的2%~4%。 ②目前发现的遗传性肾细胞癌综合征及相应的易感基因主要包括：VHL综合征（VHL基因）、BHD综合征（FLCN基因）、遗传性PRCC（MET基因）、遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征（FH基因）、SDH缺陷型肿瘤综合征（SDH基因）、BAP1肿瘤易感综合征（BAP1基因）、结节性硬化综合征（TSC1/TSC2基因）等。 ③遗传性肾细胞癌患者通常具有发病年龄早、双侧及多灶性生长、合并其他器官受累、有家族聚集现象等临床特点。当出现上述临床表现以及特殊病理亚型（如多灶性PRCC、FH缺陷型肾细胞癌、多灶性RO或ChRCC或两者混杂、SDH缺陷型肾细胞癌等），应该建议患者及其直系亲属进行基因遗传学筛查，尽早发现潜在风险病例，加强健康管理或临床干预。

参考文献：公众号中华病理学杂志 专家论坛 精彩推荐/第5版WHO肾脏肿瘤新分类解读