60多岁的李大爷最近刚接受了心脏支架手术，出院时医生嘱咐李大爷一定要按时坚持吃一种叫做氯吡格雷的药物，可是没过几个月，李大爷的冠心病又犯了……

经过医院的检查发现，李大爷存在所谓的“氯吡格雷抵抗”现象，简单来说，就是由于基因的突变，药物无法被代谢成有作用的成分，从而无法起到有效的抗凝作用。

——《中国药学会：药物也挑人-药物的个体化应用》

人们对药物的认识越来越深入，发现药品的应用不但要考虑患者的年龄、体重及其病情等因素，还要考虑个体的基因差异。近年来，随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。

药物基因组学（PGx）：是一门研究与药物有关的核糖核酸和脱氧核糖核酸变化引起个体反应差异的学科，主要探索编码药物代谢酶、药物转运体和作用靶点的基因多态性对药代动力学与药效学的影响，与药物的安全性、有效性和经济性息息相关。目前已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。

药物代谢酶CYP2C19简介

细胞色素氧化酶P450（Cytochrome P450，又称CYP450）酶是一群基因超家族编码的肝脏药物代谢酶，参与了临床90%药物的代谢，而CYP2C19酶（又称S-美芬妥英羟化酶）是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，在肝脏中有很多表达。

研究表明，CYP2C19酶具有遗传多态性，其酶活性存在明显的个体差异，对药物疗效和不良反应有重要影响。CYP2C19代谢的药物包括质子泵抑制剂、抗抑郁药、抗血小板药物氯吡格雷以及抗真菌药伏立康唑等。

CYP2C19基因多态性

CYP2C19酶的编码基因为CYP2C19基因，位于人类10号染色体上。CYP2C19基因含有42个等位基因，CYP2C19*1为野生型等位基因，其编码的酶具有正常活性。CYP2C19*2和CYP2C19*3编码的CYP2C19酶活性降低，是中国人群中存在的2种主要的等位基因，在中国人群的发生频率分别为23.1%-35%和2%-7%。CYP2C19*17编码的CYP2C19酶活性增强，在中国人群的发生频率约为0.5%-4%。

CYP2C19基因的遗传变异导致CYP2C19酶活性的个体差异，使人群出现超快代谢者（UM）、快代谢者（EM）、正常代谢者（NM）、中间代谢者（IM）和慢代谢者（PM）5种表型。通过对CYP2C19基因常见SNP位点进行检测，判断CYP2C19酶对应的药物代谢能力（表型），进而对由CYP2C19代谢的药物进行个体化用药指导。

CYP2C19 UM患者应用常规剂量的氯吡格雷后体内生成的活性代谢产物增多，对血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增强，出血风险增大。而CYP2C19 PM患者应用常规剂量的氯吡格雷后体内生成的活性代谢产物减少，对血小板的抑制作用下降，抗血小板功能减弱，血栓风险增大。

注：在基因组水平上由单个核甘酸的变异所起的DNA序列多态性被称为单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)。人体许多表型差异、疾病易感性差异以及用药差异都与SNP相关。

CYP2C19 基因代谢的常见临床药物

1 

CYP2C19基因多态性与血小板抑制剂

氯吡格雷（商品名为波立维），是目前使用最广泛的抗血小板药，用于急性冠脉综合征（ACS）或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。波立维是一种前体药物，经肝脏 CYP2C19 代谢为有效活性产物（该代谢物选择性且不可逆地抑制嘌呤能P2Y12受体，从而在血小板的寿命内抑制血小板聚集）才能发挥其药效。

此代谢过程需要两个连续的氧化步骤，涉及几种CYP450酶，然而CYP2C19的贡献最大。由于正常剂量的波立维在慢代谢者体内达不到药物应有的疗效，FDA 建议药师可以通过检测CYP2C19的基因型来了解患者波立维的代谢能力，对于波立维慢代谢者可给患者选用其它抗凝血药物替代。

2

CYP2C19基因多态性与质子泵抑制剂

质子泵抑制剂（PPI）是继H2受体阻断药后的一类重要的抑制胃酸分泌药，也是抑制胃酸分泌作用最强的一类药物。与阿莫西林、克拉霉素等药物联用治疗幽门螺杆菌感染。临床常见的此类药物有奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等。

质子泵抑制剂进入体内之后，会附基于胃壁细胞高酸的环境中，通过抑制氢-钾-ATP酶，即质子泵，从而发挥抑制胃酸的作用。大多质子泵抑制剂主要由CYP2C19代谢为非活性产物，尤其是第一代质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑等），CYP2C19基因型与PPI在人体内清除速率有关，而后者又进一步影响血药浓度。较低的PPI血药浓度容易导致治疗失败，较高的PPI血药浓度虽能提高疗效，但若长期使用，也更容易引起药物不良反应、副作用。2020年CPIC指南明确了基于CYP2C19表型的奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑和右兰索拉唑的给药建议。

3

CYP2C19基因多态性与抗癫痫药

苯妥英(PHT)是临床上常用的抗癫痫药物，研究认为它可以通过延长离子通道不应答时间，增加钠离子细胞外流而使神经细胞膜稳定，并且可以通过限制钠离子通道介导的发作性放电的扩散，发挥抗癫痫作用。苯妥英代谢受CYP2C9和CYP2C19基因调控。其研究结果显示CYP2C19*2和CYP2C19*3与苯妥英的代谢缺陷关系密切，是苯妥英的关键代谢酶。

4

CYP2C19基因多态性与抗抑郁药

阿米替林为常用三环类抗抑郁药(TCA)，主要用于焦虑性或激动性抑郁症的治疗。阿米替林在体内主要经CYP2C19代谢为活性产物去甲替林，能选择性地抑制中枢突触部位对Na的再摄取，可使抑郁症患者情绪提高，对思维缓慢、行为迟缓及食欲不振等症状能有所改善。

CYP2C19活性的高低可通过影响血液中阿米替林和去甲替林的浓度比，影响阿米替林的疗效和不良反应的产生。CYP2C19 PM个体血浆阿米替林与去甲替林的比值显著升高，导致出现多种不良反应和治疗失败的可能性增加。调整携带CYP2C19突变等位基因患者阿米替林的起始用药剂量有助于降低初始治疗的失败率。

西酞普兰（又称为喜普妙，百适可等）是目前使用广泛的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）类抗抑郁药，艾司西酞普兰是西酞普兰外消旋盐对映异构体。该药适用于重抑郁症和广泛性焦虑，适用于长期治疗。研究显示，CYP2C19和CYP2D6的基因型与西酞普兰的代谢和反应密切相关。

5

CYP2C19基因多态性与抗真菌药

伏立康唑，是一种广谱的三唑类抗真菌药，可用于治疗侵袭性曲霉病，非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染，由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。

伏立康唑主要通过CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢，这些药酶的抑制子或诱导子会影响伏立康唑的浓度，同时CYP2C19 基因型也会影响伏立康唑的药效和不良反应。如慢型代谢患者使用伏立康唑时，出现毒副作用的风险增加。

参考文献及资料

[1] CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册技术审查指导原则。

[2] 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要[J].实用器官移植电子杂志,2015,3(05):257-267.

[3] Lima, John J, et al.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP2C19 and Proton Pump Inhibitor Dosing. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2020).

[4] 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）.

[5] 钟诗龙,韩雅玲,陈纪言,袁晋青,孙艺红,王效增,李毅.氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读[J].中国实用内科杂志,2015,35(1):38-41.

[6] SA Scott, K Sangkuhl, EE Gardner,et al.Clinical Pharmacogenetis lmplementation Consortium Guidelines for Cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) Genotype and Clopidogrel Therapy.Clin Pharmacol Ther.2011 Aug;90(2):328-32

[7] Craig R.Lee, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy：2022 Update.CPIC UPDATE

[8] 葛茂宏，胥爱萍等，CYP2C19基因多态性与艾司西酞普兰临床疗效的关系[J].精神医学杂志，2018,31（6）.