K药胆道恶性肿瘤III期研究成功，对比度伐利尤单抗效果如何？
一直关注的有着“小癌王”之称的胆道恶性肿瘤（BTC）迎来新的突破，帕博利珠单抗联合化疗用于晚期BTC一线治疗的III期研究获得成功，帕博利珠单抗成为继度伐利尤单抗之后，第二款获得BTC适应症的免疫检查点抑制剂。
——快 讯——
1月25日，默沙东宣布帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期或不可切除胆道恶性肿瘤患者的III期KEYNOTE-966研究在最终分析中达到了显著改善患者总生存期（OS）的主要终点。
KEYNOTE-966研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共纳入1069例患者，旨在评估K药联用吉西他滨和顺铂一线治疗晚期或不可切除胆道癌（BTC）患者的疗效和安全性。
试验组患者需接受K药（200mg，静脉注射，每3周1次，持续2年）+吉西他滨（每3周1次）+顺铂（每3周1次）；
对照组患者需接受安慰剂+吉西他滨+顺铂。
具体的数据还没有看到，我们先回顾下度伐利尤单抗联合化疗的TOPAZ-1研究数据。
# TOPAZ-1研究OS数据更新 晚期BTC 度伐利尤单抗+化疗
背景
晚期BTC是一种罕见的异质性癌症，预后较差。在对TOPAZ-1（NCT03875235）进行预先计划的中期分析（数据截止日期为2021年8月11日）时，与PBO+GC相比，D+GC显著改善了BTC晚期患者的OS（风HR，0.80；95% CI，0.66-0.97；p=0.021）；
此次大会报告了TOPAZ-1更新的OS数据和安全性分析。
研究设计
结果
在数据截止日期（2022年2月25日），685名患者被随机分为D+GC组（n=341）或PBO+GC（n=344）。随访中位时间为23.4个月（20.6-25.2）和 22.4个月（21.4-23.8）。
mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善mOS（12.9月vs 11.3月，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。
OS-HRs（95%CI）支持Durvalumab+GemCis方案在所有预先指定的亚组中都是更为获益的（初始不可切，0.79 [0.65-0.95]；复发，0.76 [0.49-1.20], 原发肿瘤位置（肝内胆管癌，0.78 [0.62-0.99]; 肝外胆管癌， 0.61 [0.41-0.91]; 胆囊癌 0.90 [0.64-1.25]）。PD-L1（肿瘤面积阳性率[TAP] ≥ 1%，0.75[0.60-0.93]；TAP<1%，0-79[0.58-1.09]）。
12个月、18个月和24个月时的OS率（D+GC vs PBO+GC）分别为54.3%vs 47.1%、34.8%vs 24.1%和23.6%vs 11.5%。
3/4级治疗相关不良事件（D+GC vs PBO+GC）为：60.9% vs 63.5%；任何研究药物导致研究终止的TRAE为：8.9% vs 11.4%
结论
与PBO相比，D+GC继续显示出具有临床意义的获益，在亚组分析中也是如此，并且随着随访时间的延长，其安全性可管理，进一步支持D+GC作为晚期BTC患者的新一线治疗标准。
——BTC治疗现状——
既往的BTC治疗，还是以吉西他滨为主的化疗治疗为主：吉西他滨+顺铂、吉西他滨+奥沙利铂。免疫近年来在诸多实体瘤领域取得突破，但在BTC领域，进展缓慢。直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，实现了免疫联合化疗方案在晚期BTC一线治疗的突破。该研究是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大会上公布了阳性结果外，在2022ASCO大会上发表了地区亚组分析和患者生活质量结果。目前已经获得适应症批准和指南推荐。
BTC的药物研发进展
BTC系统治疗时间轴
虽然总体而言，BTC是相对罕见肿瘤，约占整个消化道肿瘤的3%，但相较于肝细胞癌，胆道恶性肿瘤，在免疫和精准靶向药物领域进展同样迅速，且基因突变型的靶向治疗进展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝细胞癌。
既往的BTC治疗，还是以吉西他滨为主的化疗方案：吉西他滨+顺铂、吉西他滨+奥沙利铂，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，实现了免疫联合化疗方案在晚期BTC一线治疗的突破。该研究是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。此次，帕博利珠单抗联合化疗用于晚期BTC一线治疗的III期研究获得成功，帕博利珠单抗成为继度伐利尤单抗之后，第二款获得BTC适应症的免疫检查点抑制剂。期待详细数据的解读。
