Lancet Oncol丨一项新的多组随机试验设计，解决免疫过度治疗问题
越来越多的证据表明，某些针对晚期肿瘤患者的免疫治疗方案可能导致过度治疗。鉴于这些药物的高成本，以及对患者生活质量和毒性的重要影响，需要新的方法来识别和减少不必要的治疗。传统的双臂非劣效性设计是低效的，因为它们需要大量患者来探索标准治疗的单一替代方案。本文，研究者讨论了抗PD-1单抗过度治疗的潜在问题，并介绍了REFINE-Lung（NCT05085028）研究，这是一项英国多中心三期研究，旨在研究降低频率的pembrolizumab治疗晚期非小细胞肺癌患者。REFINE Lung使用一种新的多臂多阶段连续干预（MAMS-ROCI）试验设计来确定pembrolizumab的最佳剂量频率。除了对肾癌症和黑色素瘤患者进行类似设计的篮子研究外，REFINE-Lung和MAMS-ROCI设计可以促进患者治疗实践的变革，并为未来跨瘤种和适应症的免疫治疗优化研究提供模板。这种新的试验设计适用于许多新的或现有的药物，对于这些药物，需要优化治疗的剂量、频率或治疗时间。
医疗过度治疗及其对个人健康和社会的负面影响早已是公认的问题。美国食品药品监督管理局（FDA）通过Optimus项目，监管机构越来越关注剂量优化问题，该项目旨在促进“肿瘤学领域的剂量发现和剂量优化范式”。
延申阅读：在未批准，但靶点明确：实施抗肿瘤药物替代剂量方案所需的证据一文中自己既往有写过Optimus项目，也是自己持续笔耕的原因，你所学习到的东西，总有一天，会让你眼前一亮，有大道相同的感觉。
来自于自制幻灯
Optimus项目一个直接的例子为纳武利尤单抗的批准剂量为每2周3 mg/kg（Q2W）。随后，基于建模和模拟研究中类似的平均稳态浓度，批准了240 mg Q2W和480 mg每4周（Q4W）的固定剂量。
尽管达成了越来越多的专家共识，但一个关键的限制是，传统的非劣效性试验设计通常不会评估一系列值的治疗参数（如剂量、频率和持续时间），从而导致免疫治疗过度治疗及其不良反应的证据越来越多。本文，研究者提出了一种在大型3期肿瘤试验中实施的新设计模式，可以加速研究者确定最佳治疗方案。
传统的早期试验设计不适合免疫疗法
肿瘤治疗早期试验设计的当前概念是在20世纪70年代和80年代细胞毒性化疗时代发展起来的，相关数据表明，化疗药物的剂量和生物效应之间为正相关。因此，设计了早期试验来确定新药物的最大耐受剂量，即不会导致严重短期毒性的最高剂量。药代动力学分析的重点是作为生物标志物的血液分布测量。随后对剂量和给药方案进行优化，以最大限度地提高药物递送和可用性。但是，对于那些基本作用机制尚不清楚、没有有效生物标志物指导开发的药物，应该如何选择剂量和方案？
靶向T细胞抑制性受体的单克隆抗体（免疫检查点抑制剂）就是一个很好的例子。pembrolizumab、nivolumab和cemiplimab等免疫检查点疗法以PD-1为靶点，而阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗以PD-L1为靶点。人们对它们的作用机制和最优分布特征知之甚少。另外，免疫检查点疗法可能作用于肿瘤部位的T细胞，或增强远处T细胞，如引流淋巴结内T细胞的活化和迁移。长期停药之后仍然能够在患者身上观察到临床反应和新的毒性表明这些药物可能在靶受体可能不再具有活性，却依然可能会有治疗效果。最后，即使是PD-1占有率（与药物结合的PD-1分子的比例）和临床效果之间的关系也没有研究透彻。
因此，免疫检查点试验设计比较复杂，由于有效的药代动力学和动态生物标志物尚不清楚，因此需要进行具有相关临床终点（如反应或生存期）的试验以确定给药剂量、频率和持续时间的最佳参数。
抗PD-1药物过度治疗的临床证据
多项证据表明，目前的免疫疗法可能导致过度治疗。鉴于采用为评估细胞毒性药物而开发的常规剂量递增方法，pembrolizumab和nivolumab的早期研究试图确定这些药物的最大耐受剂量，但由于没有明确的剂量-反应关系，一直未能确定。这些证据来自于pembrolizumab I期剂量爬坡试验KEYNOTE-001中，pembrolizumab的剂量范围为每2周1mg/kg至10mg/kg ，nivolumab的剂量范围在每2周0.1 mg/kg至10mg/kg之间观察到的结果。
对于nivolumab，8周时的受体占有率在剂量范围内（0.1–10.0 mg/kg）没有显著差异。至关重要的是，尽管药物在几天内就从体内循环中被清除了，但在单次输注8周后，受体占用率达到了59–81%的非剂量依赖性平稳期。其他研究数据很少，但在2022年，一份关于五名长期使用nivolumab后停用的患者的报告中，受体占有率在停药后20周至30周期间为40%至90%不等。尽管没有公布pembrolizumab治疗后PD-1受体的占有率的文章，但作为1期临床研究的一部分，用白细胞介素-2释放测定法评估pembrolizumab抗PD-1对T细胞的影响功能。这项研究几乎没有证据表明存在剂量-反应关系，尤其是在1–10 mg/kg的范围内。
这些发现与PD-1抑制剂的高亲和力一致，在低药物浓度下即可产生靶受体饱和。对于nivolumab，0.04 μg/mL足以在体外占据超过70%的PD-1分子。该浓度是酶联免疫吸附测定法检测到的最低血清水平的三分之一，这表明常规的血清药物浓度峰值和谷值测量可能不会是指导最佳给药剂量和给药频率的相关标志物。
尽管pembrolizumab 1期试验的数据显示，在注射0.1mg/kg剂量的一个周期后能够实现目标受体的饱和，并进行了药物分布和受体占用建模，以获得2期推荐剂量。这些研究表明，在血管化不良的肿瘤区域内，在药物谷浓度下，需要2 mg/kg才能达到90%的占有率。
该模型做出了一些关键假设：
首先，预先存在的浸润肿瘤的T细胞是pembrolizumab的主要靶点，而不是循环或淋巴结驻留细胞；
第二，药物清除的动力学是恒定的；
最后，药物作用是转瞬即逝的，即一旦PD-1受体不再结合，pembrolizuma所产生的抗肿瘤功能就会恢复到基线状态。
尽管在浓度测试范围内没有展示出很明确的剂量-反应关系，但有证据表明：药物清除和临床反应之间存在关系。对KEYNOTE-002和KEYNOTE-010数据的重新分析表明，注射pembrolizumab第一剂后的清除缓慢与总生存率提高有关。引人注目的是，这种效果与所给的剂量无关（2 mg/kg vs 10 mg/kg）。除了有证据表明清除率随着时间的推移而下降与肿瘤稳定和代谢正常化有关外，这些数据表明清除率本身与肿瘤反应无关，而是肿瘤恶病质等混杂因素的重要性，这些因素可能独立影响抗体清除率并与患者预后相关。此外，越来越多的证据表明，延长治疗时间可能是不必要的。尽管pembrolizumab治疗NSCLC的有效期长达2年，但对治疗有反应和按计划停止的患者，在2年时，或因毒性而提前停止，在治疗后表现出持久的反应。在黑色素瘤中，类似的证据表明，因毒性或完全缓解而在进展前停止治疗的患者与继续治疗的患者具有同等的结果。
目前，对于在临床实践中实施替代给药方案所需的证据水平缺乏共识。未来，随着FDA的Optimus项目的实施，以及在药物开发过程中对暴露-反应关系的更深入理解，这种情况很可能会发生改变。然而，对于目前已经获批的抗肿瘤药物，优化剂量的需求尚未得到满足。从这个角度来看，我们就促进和加速实践中采用替代给药方案所需的证据水平提出了切实可行的建议。
延伸阅读：FDA支持肿瘤药物开发中剂量优化
FDA肿瘤学卓越中心的Optimus项目，该项目将为抗肿瘤药物厂家制定新的指南，以便在早期临床研究中对更广泛的剂量进行开发探索。具体目标包括：
通过指导原则、研讨会、和其他公开会议传达对剂量探索和剂量优化的期望；
为药物开发人员提供机会并鼓励其在开发计划的早期与FDA肿瘤审查部交流，在进行旨在注册的研究之前，讨论剂量探索和剂量优化；
制定剂量探索和剂量优化策略，在剂量选择中利用非临床和临床数据，包括在研究中对一系列剂量进行随机评估。这些策略的重点将放在开发计划中尽早进行这些研究，并尽可能有效地为患者带来有希望的新疗法。
Optimus项目一个直接的例子为纳武利尤单抗的批准剂量为每2周3 mg/kg（Q2W）。随后，基于建模和模拟研究中类似的平均稳态浓度，批准了240 mg Q2W和480 mg每4周（Q4W）的固定剂量。
确定免疫疗法给药的最佳频率
降低pembrolizumab给药频率的（REFINE Lung）研究
为了找到治疗晚期非小细胞肺癌的一线pembrolizumab（200 mg IV）的最佳给药频率，REFINE Lung将招募1750名没有在治疗6个月后出现进展性疾病，并计划继续使用pembrolizumab治疗的晚期非小细胞肺癌。患者随机分布在对照组（6周一次的pembrolizumab）或四个给药频率降低组中的一个（9、12、15和18周；图1）。
图1：降低pembrolizumab给药频率（REFINE Lung）研究流程图
为了降低患者不必要地接受可能不如对照组有效的降低给药频率治疗的风险，研究者将首先随机将患者分配到一项内部试点研究中，比较6周治疗和12周治疗效果。如果中期分析没有显示12周治疗效果明显较差，随后招募的患者也将被随机分配到9、15和18个每周治疗频率组。主要研究终点是2年的总生存率。次要研究终点，包括生活质量、毒性和确定的最佳剂量频率的成本效益。重要的是，在降低频率组中疾病进展的患者将接受疾病进展后的标准治疗方案，并重新升级为标准的6周治疗。
参考文献
Ghorani E, Quartagno M, Blackhall F, Gilbert DC, O'Brien M, Ottensmeier C, Pizzo E, Spicer J, Williams A, Badman P, Parmar MKB, Seckl MJ; REFINE-Lung Investigators. REFINE-Lung implements a novel multi-arm randomised trial design to address possible immunotherapy overtreatment. Lancet Oncol. 2023 May;24(5):e219-e227. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00095-5. PMID: 37142383.
