住冰箱里能长寿吗？关心抗衰的你，德国学者这篇研究必须看
随着人们对各种抗衰黑科技的探索，低温抗衰逐渐进入大家的视野。近日，德国科隆大学学者发表于Nature子刊的论文发现适度低温有助长寿[1]！
这项研究结果显示，相比于正常体温和室温， 36℃（体温）和15℃低温能够影响关键蛋白PSME-3的活性，使人体细胞和线虫抗衰延寿，此蛋白激活蛋白酶体对细胞内垃圾蛋白的降解[1]。
不过在极端低温下，此蛋白的延寿作用却失效了。研究者将线虫4℃冷藏12小时，恢复常温环境后发现PSME-3水平大幅增高，但线虫并没有延寿[1]。这是怎么回事呢？
首先，如果大家对低温抗衰还比较陌生，派派先为大家提供一个低温抗衰相关的参考理论：衰老是由于热力学熵的增加，也就是说，随着时间推移，人体系统熵增-分子运动逐渐混乱，促使体温不断升高[2]。故降低身体的核心温度有可能减缓熵增过程，也就是延缓衰老。
但是，到底多低的温度以及持续多长时间才能有效抗衰一直是大家争论的话题。搬到寒冷的北欧能延寿吗？抑或把自己关冷藏柜几分钟，甚至住进冷藏柜？如果你想进行这些尝试，派派建议你先别急，看看这篇论文再考虑是否“进柜”。
首先，我们来看有效延寿温度之一：36℃。请注意，此处的36℃指的是体温。
人体正常体温范围在36.5℃-37℃[3]，如果体温骤然降低至35℃以下会导致低温症，也就是冻死的前兆；但是，其实在睡眠时我们的体温会缓缓降至中等低温36℃，说明相对较低的体温有利于我们恢复体力和精力[4]。
另外从工业革命开始，平均每10年人体体温就会下降0.03℃，这可能是过去160年来人类平均寿命逐渐延长的原因[5]。
在过去，人们一直将低体温与低代谢混为一谈，认为低温下的代谢率下降才能真正起到延寿作用。
但2022年的一篇论文通过将体温与代谢分离（选择体温和代谢向相反方向改变的小鼠模型）证实了低体温可以通过不影响代谢的方式延寿，且体温甚至比代谢更能影响寿命[6]。
讲完低温对于延寿的重要性，来说说本篇论文。
本篇论文旨在探究适度低温（15℃）激活蛋白降解、调节蛋白质稳态抗衰延寿的具体机制，并且在人类细胞中（模拟低体温36℃）进行了相似的验证实验。
结果表明，适度低温能诱导蛋白酶体激活剂PSME3表达，激活蛋白酶体降解沉积的废旧蛋白，使细胞变得更干净、更年轻[1]。
图注：低温激活细胞清洁机制，分解聚积的缺陷蛋白：线虫生殖细胞系、神经元和肠道中PSME3的表达
No.1
15℃，秀丽隐杆线虫延寿
研究者首先将15℃下培养的线虫的PSME3蛋白表达水平与20℃、25℃对比，发现15℃是促进蛋白酶体激活剂PSME3表达的适宜温度[1]。
图注：不同温度下的线虫蛋白表达条带
然后评估 PSME-3过表达是否促进线虫长寿。令人惊讶的是，15℃下，PSME-3过表达延长了寿命，但在标准温度 (20 °C) 下会略微降低寿命，而在较暖的温度（25℃）下则非常有害[1]。
图注：不同温度下线虫的存活时间。横轴寿命，纵轴存活百分比。红绿色线为PSME-3过表达组，黑色线为对照组。
No.2
36℃促进人类细胞疾病相关蛋白降解
随后，为检验低温对人体细胞的作用，研究者将 HEK293 细胞（肾癌细胞系）从标准温度（37℃）转移到适度低温（36°C）24 小时，发现适度低温激活了人体细胞的蛋白酶体。
图注：Trypsin-like activity：胰蛋白酶样蛋白酶体活性
并且36℃低温能诱导肌萎缩侧索硬化ALS相关蛋白FUS的降解。
图注：36℃下，ALS相关蛋白FUS显著减少
以上结果说明适度低温的确能使细胞加速降解与衰老相关疾病有关的蛋白，还细胞干净健康的环境，延缓衰老。
既然前面将适度低温15℃和36℃都验证过了，那么如果温度再低一点，延寿效果会不会更好呢？
研究者们将线虫放于4℃环境12小时再转移回室温20℃，发现虽然其PSME-3水平升高了，但寿命并没有延长。
图注：线虫暴露于 4°C 12小时后返回20°C的存活百分比。PSME-3的过度表达不会延寿。
此现象似乎说明，短暂地进冷藏柜冻一会儿再回到室温并不能达到预期效果，想真正达到抗衰作用，可能要长期住在冷藏柜。不知屏幕前的你敢于进行这样的尝试吗？
时光派点评
派派在读完本篇文献后查阅了低温延寿的其它相关资料，发现不论在无脊椎动物（线虫）、变温脊椎动物（鱼类、蛙类）和恒温哺乳动物（小鼠）上的实验都证明适度降低体温有利于长寿[7]，其中，小鼠的核心体温降低0.3℃，寿命会延长20%[8]。
图注：降温延寿实验模型鱼“非洲齿鲤”。图源Google
但降低体温也要有节制，15℃左右的适度低温有利于长寿（派派为大家查询到，常年保持15℃左右气温的中国城市有：贵州贵阳、贵州六盘水、云南昆明），而4℃冷藏一段时间再恢复室温却不能延寿，至于长期4℃冷藏有没有用，说不定呢！
最后，通过低温延寿研究小编体会到，古老的中华智慧“中庸之道”体现在生活的方方面面，环境的适宜温度与身体的适宜体温这些看似细微的因素却对健康长寿起着关键的作用。饮食有节、心态平和，保持适宜的温度，才能享受宜人的生活。
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参考文献
[1] Lee, H., Alirzayeva, H., Koyuncu, S., Rueber, A., Noormohammadi, A., & Vilchez, D. (2023). Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes. Nature Aging. doi: 10.1038/s43587-023-00383-4
[2] Hayflick L. (2007). Biological aging is no longer an unsolved problem. Annals of the New York Academy of Sciences, 1100, 1–13. doi: 10.1196/annals.1395.001
[3] Hutchison, J. S., Ward, R. E., Lacroix, J., Hébert, P. C., Barnes, M. A., Bohn, D. J., Dirks, P. B., Doucette, S., Fergusson, D., Gottesman, R., Joffe, A. R., Kirpalani, H. M., Meyer, P. G., Morris, K. P., Moher, D., Singh, R. N., Skippen, P. W., & Hypothermia Pediatric Head Injury Trial Investigators and the Canadian Critical Care Trials Group. (2008). Hypothermia therapy after traumatic brain injury in children. The New England journal of medicine, 358(23), 2447–2456. doi: 10.1056/NEJMoa0706930
[4]Harding, E. C., Franks, N. P., & Wisden, W. (2020). Sleep and thermoregulation. Current opinion in physiology, 15, 7–13. doi: 10.1016/j.cophys.2019.11.008
[5]Protsiv, M., Ley, C., Lankester, J., Hastie, T., & Parsonnet, J. (2020). Decreasing human body temperature in the United States since the industrial revolution. eLife, 9, e49555. doi: 10.7554/eLife.49555
[6] Zhao, Z., Cao, J., Niu, C., Bao, M., Xu, J., Huo, D., Liao, S., Liu, W., & Speakman, J. R. (2022). Body temperature is a more important modulator of lifespan than metabolic rate in two small mammals. Nature metabolism, 4(3), 320–326. doi: 10.1038/s42255-022-00545-5
[7]Keil, G., Cummings, E., & de Magalhães, J. P. (2015). Being cool: how body temperature influences ageing and longevity. Biogerontology, 16(4), 383–397. doi: 10.1007/s10522-015-9571-2
[8] Conti, B., Sanchez-Alavez, M., Winsky-Sommerer, R., Morale, M. C., Lucero, J., Brownell, S., Fabre, V., Huitron-Resendiz, S., Henriksen, S., Zorrilla, E. P., de Lecea, L., & Bartfai, T. (2006). Transgenic mice with a reduced core body temperature have an increased life span. Science (New York, N.Y.), 314(5800), 825–828. doi: 10.1126/science.1132191
