“手搓生命”？Nature重磅：高仿人造胚胎诞生，或可发育成器官
大家都知道生命的起源：精子和卵子遇到一起，开始分裂分化，最终形成一个完整的个体，从母体中娩出。
但是你有想过不一样的“开局”吗？如果能不用那么复杂的一步步结合就能“创造”出生命的原料，那么相比生物组件的替换也会容易很多吧。
为了解决“器官移植”紧张的局面，一代代科学家竞折腰，直到2012年诺奖的细胞重编程技术让大众看到了一丝丝希望：干细胞可以“创造”，那么或许器官再生也不是梦[1]？
今日，生物学顶刊《Nature》上发表的重磅研究可能为这个问题的解决提供了另一种思路：剑桥大学Magdalena Zernicka-Goetz教授团队用几种干细胞构建了模拟胚胎，并发现这个“人造胚胎”拥有分化发育出各种器官的潜能[2]。
那就由小编带领大家一起阅读这篇文章，探寻这个“人造胚胎”里蕴藏的秘密。
在开启正文之前，先让我们一起来简单了解一下胚胎发育的过程吧！
受精卵形成14天后，胚胎会通过n次分裂，进入到一个关键时期：原肠胚。
图注：受精卵发育到原肠胚的过程
而从原肠胚开始，胚胎细胞就正式开始向不同的组织器官的方向发展，可以区分为不同细胞群[3]。外胚层会发育成皮肤，神经系统和其他外部组织，中胚层会发育成肌肉，骨骼系统和循环系统，而内胚层会发育成消化系统和呼吸系统的上皮组织。
图注：胚胎从囊胚向原肠胚发展的过程
正因为此，“一入原肠深似海”，自此胚胎可以被看做一个小小的生命了。而本文的研究正是在以原肠胚为主体的胚胎上进行的。
在以往的“人造胚胎”制造实验中，胚胎干细胞（ESCs）往往作为“经典原材料”，却存在不能概括神经发育的整个发育过程的问题[4]。
为了解决这个问题，这次的研究中，研究者们在ESCs的基础上又加入了另外2种干细胞：胎盘发育中十分重要的滋养层干细胞（TSCs）和诱导表达了发育重要转录因子Gata4的胚外内胚层干细胞（iXEN，“专注”肠道分化）。
图注：人造胚胎和自然胚胎的发育过程
将这三种细胞一起培养4天，原肠胚形式的“人造胚胎”ETiX-胚状体就初具雏形，继续培养到6-8天，“人造胚胎”已经和自然胚胎（第7.5-8.75天）高度相似，到8天实验终止时，这二者在形态和分化内容上不能说“毫不相干”，只能说“一模一样”。
图注：“人造胚胎”第8天（下）和自然胚胎第8.75天（上）在形态等方面高度相似
为了实验结果的准确性和科学性，除了细胞种类，研究者们还实时监测了各种不同分化方向细胞的占比、出现的时间线、以及基因表达，惊喜结果跃然纸上。
神经系统
和自然胚胎一样，在第6-8天，“人造胚胎”的神经呈“爆发性”式发育，表达后脑和脊髓、前脑、中脑和中脑-后脑边界标记物的细胞一应俱全，且细胞类型、表型和分化轨迹也和自然胚胎完全一致。甚至敲到其中一个关键基因，“人造胚胎”也能和自然胚胎表现出一样的“反应”。
体细胞团和心脏
在第7天，“人造胚胎”中发育出了骨骼肌、血管和皮肤的前体——体细胞团，且和第8天的自然胚胎表现出一样的大小和细胞数；到了第8天，“人造胚胎”中出现了“心跳”，和自然胚胎第8.5天的情况相一致。
图注：“人造胚胎”最早的心跳
原始生殖细胞
这个细胞群出现在外胚层的近后区域，在“人造胚胎”中于第6天出现，无论是在细胞表型还是数量上，都和7.5天的自然胚胎没有差别。
除此之外，“人造胚胎”也是严格按照自然胚胎模板在发育，第6天开始分化出卵黄囊细胞，到第8天在卵黄囊中长出了血岛，前肠和后肠袋也在第8天被检测到，预示着肠道的发育。
“人造胚胎”相当严谨，这些早期胚胎发育中十分重要、不可或缺的过程在人造胚胎中都“配备齐全”、“整装待发”。
“人造胚胎”蓬勃生长，极大程度上模拟了自然胚胎的情况，这在科研和转化上都具有巨大的意义。科研上，它能代替实验动物胚胎成为简便易得的试验模型；转化上，研究者们相信，只要给予合适的生长诱导环境，人造胚胎有很大的可能成为解锁“再生器官”的密码。
但是，肯定很多人已经开始思考伦理的问题了，这么发育下去，不会成为真正的胚胎吗？答案自然是否定的。
首先，人造胚胎无法发育胎盘。搜集“人造胚胎”和自然胚胎中所有的26种细胞，独独有一种细胞在“人造胚胎”中检测不到：对应于自然胚胎胎盘簇的连接区的细胞。
这种细胞的缺失继而导致“人造胚胎”胎盘外锥体（EPC）发育不完全，而EPC是胎盘发育的关键前体，EPC发育不全，“人造胚胎”的后续发育营养难以为继，自然不可能成为真正胚胎[5]。
图注：从EPC（左）到胎盘（右）[5]
除此之外，“人造胚胎”还是存在很多“小瑕疵”。和自然胚胎相比，在心脏发生过程中，“人造胚胎”没有清晰的心脏环，心脏区域面积也偏小；在肠道的发育中，“人造胚胎”和自然胚胎的时间线一样，分化轨迹却不一样；在卵黄囊的发育中，“人造胚胎”则更容易发育出“未成熟卵黄囊”，影响后续生长发育。
图注：“人造胚胎”和自然胚胎的差异性：心脏面积更小（左）、肠道分化轨迹不同（右）
“人造胚胎”另辟蹊径的“开局”已经很“高仿”了，但是要“成为”自然胚胎还远远不够，自然也就不用考虑胚胎伦理问题。
时光派点评
看完整个研究，小编不禁啧啧称叹：不愧是剑桥大学的大佬教授，竟能“手搓生命”，开辟新的“胚胎开端”方式。
这种“高仿原肠胚”在器官再生方面的潜力自然是不言而喻，但是要“制造”这么一个“人造胚胎”，还是需要来自小鼠的几种干细胞，“原料”限制让“人造胚胎”技术仍然局限在“需要孕鼠”的条件上。
那在这种情况下，就很适合将细胞重编程技术和该项技术结合起来。现如今，细胞重编程领域正在试图应用IPS细胞诱导分化为可应用的心脏组织[6]，那么如果用IPS细胞来代替胚胎干细胞呢？或许有一天，就能打破“干细胞”的条件限制，真正实现山中伸弥小时候的梦想：
不需要用人分离的胚胎干细胞，只需要用普通的体细胞进行重编程，再进行组合分化，就能培养出全新的、可替代的移植器官来，而千万等待器官移植的人，也能被拯救于水火之中。
本研究题为《Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis》，发表于生物学顶级杂志《Nature》，通讯作者为剑桥大学教授Magdalena Zernicka-Goetz，第一作者为剑桥大学Gianluca Amadei，研究由NIH先锋奖(DP1HD104575-01)、欧洲研究理事会（669198）、威康信托基金(207415/Z/17/Z)、开放慈善/硅谷社区基金会、韦斯顿海文斯基金会和滋养层研究中心支持。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Yamanaka S. (2012). Induced pluripotent stem cells: past, present, and future. Cell stem cell, 10(6), 678–684. https://doi.org/10.1016/j.stem.2012.05.005
[2] Gianluca Amadei, Charlotte E. Handford, Chengxiang Qiu, Joachim De Jonghe, Hannah Greenfeld, Martin Tran, Beth K Martin, Dong-Yuan Chen, Alejandro Aguilera-Castrejon, Jacob H. Hanna, Michael Elowitz, Florian Hollfelder, Jay Shendure, David M. Glover & Magdalena Zernicka-Goetz. (2022).Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis. Nature,
[3] Tyser, R.C.V., Mahammadov, E., Nakanoh, S. et al. Single-cell transcriptomic characterization of a gastrulating human embryo. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04158-y
[4] Xu, P.-F. et al. Construction of a mammalian embryo model from stem cells organized by a morphogen signalling centre. Nature Communications 12, 3277 (2021).
[5] Estela Bevilacqua, Aline R. Lorenzon, Carla L. Bandeira, Mara S. Hoshida. (2014). 10 - Biology of the Ectoplacental Cone,The Guide to Investigation of Mouse Pregnancy. Academic Press, 113-124. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-394445-0.00010-2
[6] Takeda, M., Kanki, Y., Masumoto, H., Funakoshi, S., Hatani, T., Fukushima, H., Izumi-Taguchi, A., Matsui, Y., Shimamura, T., Yoshida, Y., & Yamashita, J. K. (2018). Identification of Cardiomyocyte-Fated Progenitors from Human-Induced Pluripotent Stem Cells Marked with CD82. Cell reports, 22(2), 546–556. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.12.057
