【PDB-101】2008年4月 月度分子：肾上腺素能受体【搬运·翻译】

——肾上腺素激活G蛋白偶联受体，从而让我们为行动做好准备

    我们的身体自带许多防御系统。免疫系统的组分不知疲倦地巡察身体上下每一个角落，时时提防着病毒或细菌的入侵；只要一发现哪处血管出现了损伤，血液当中的凝血因子们就会第一时间冲上去形成血栓；我们的神经系统也内置了负责本能防御的硬件，时刻准备着在危险到来之时保护我们。你自己很可能就体验过以上防御机制中的一种：受惊或恐惧时，你会感觉到一股神奇的力量如潮水般汹涌流过你的身体。这种现象有个名字，叫做“战逃反应”——也就是说，你的身体在动员四面八方的资源，好确保你有能力一战到底或脚底抹油。

级联反应

    告诉细胞们“准备应对危机”的化学信使是肾上腺素，一个长得很小只的小分子激素。它由一对名为肾上腺的腺体（顾名思义，它们的位置就在肾脏上面）释入血液，通过循环系统扩散到全身各处，被细胞膜上的肾上腺素能受体识别。受体为肾上腺素所激活后，就将信息转达给细胞内的G蛋白。然后，G蛋白再把信息传递给一拨负责信号转导的酶，比方说蛋白激酶A，请它们放大来自受体的信号，将之传遍细胞每一个角落。如果你对这个信号转导级联反应中那些蛋白的结构感到好奇的话，不妨看看之前那篇有关于G蛋白的月度分子文章（ATP注：即2004年10月的月度分子）。

感受力量！

    肾上腺素飙升时，我们所有的精力都会集中在应对当下的危机上。一系列防御机制相继激活，包括而不限于提高心率、增加血糖含量等等。准备对付挑战的同时，诸如消化之类的一些日常事务则被暂时叫停。这样一来，不同类型的细胞就需要对肾上腺素做出不同的反应：比方说，心肌需要兴奋起来，消化道细胞则得等会儿再干活。为了把这些不同的反应组织得协调有序，人体细胞搞出了九种肾上腺素受体，彼此的功能都多少不同。此处展示的是个β2肾上腺素能受体（来自PDB条目2rh1），能够促进细胞产能、耗能。也有些肾上腺素能受体的作用是抑制性的，叫细胞放缓耗能的节奏。只需在细胞膜上表达不同种类的肾上腺素能受体，不同的细胞就能精细地调整自己对肾上腺素的反应，好为紧急状况做足准备。

到处都是受体

    肾上腺素能受体是G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR）大家族之中的一员。这个家族中的成员彼此长得十分相似，它们在人体健康各方各面当中都有无比重要的作用。有人估计，人类基因组中可能有将近一千个编码GPCR的基因，其中有上百个编码的是味觉和嗅觉的受体。许多应用广泛的药物，比如说氟西汀（ATP注：抗抑郁药，本质上是5-羟色胺再摄取抑制剂，不过5-羟色胺的受体中有好几类都是GPCR）、氯雷他定（ATP注：抗过敏药，H1组胺受体抑制剂，H1组胺受体就是个GPCR）、舍曲林（ATP注：和氟西汀一个道理）之类，都是通过结合与GPCR信号转导相关的蛋白发挥作用的。（ATP吐槽：都说到这份儿上了，怎么能不提β受体阻断剂呢！哼！╭(╯^╰)╮）它们的重要程度简直无法形容，它们的研究难度也是不可描述，因为它们喜欢安安静静地窝在细胞膜里。很长很长一段时间之内，这群蛋白中结构得到解析的都只有视紫红质一个，而有许多对其他类型GPCR的结构研究也都是参考着视紫红质的结构来开展的。这个办法还算成功，因为这些受体长得十分相似，本质上都是一整条在膜两侧来回穿行、一共穿过膜七次的肽链组成的。出于这个原因，这些受体还有个绰号，叫做“蛇行受体”（serpentine receptors）（斗折蛇行，明灭可见？）。这边儿展示了两个GPCR那曲折迂回的肽链骨架：一个是肾上腺素能受体（左侧，来自PDB条目2rh1），一个是视紫红质（右侧，来自PDB条目1f88）。图片以Python Molecular Viewer绘制。

探索结构：β2肾上腺素能受体（PDB条目2rh1）

    解明肾上腺素能受体的结构时，研究者们纷纷大显身手，使出不寻常的绝活。毕竟，它是个常年住在膜里的膜蛋白，想把它纯化出来再结晶可以说是难于上青天。这里展示的两个结构图像是用不同的方法得到的。左图（来自PDB条目2rh1）所示的办法中，研究者对受体进行了一番改造，把一个溶菌酶插进了肽链中间。融合成的新肽链折叠起来没什么毛病，看起来就是受体底下挂着个溶菌酶。而在右图（来自PDB条目2r4r）所示的办法里，研究者先是找出一个能够结合受体的抗体，然后让受体与抗体形成的复合物结晶。无论如何，两种办法里那个额外的蛋白——也就是溶菌酶和抗体——都起到了提供更多蛋白质-蛋白质接触位点的作用，以便形成稳定的晶体。原网页上可互动的JSmol图像展示了受体-溶菌酶融合蛋白的结构，对此好奇者不妨前去一览。

    本ATP最喜欢的一类蛋白是离子通道，第二喜欢的就是GPCR了~（话说回来，似乎有的GPCR也有通道的功能？hmmm……）离子通道那么多，我最感兴趣的是之前PDB-101上有篇文章提到过的RyR家族，所以当时决定翻译些通道相关的文章时第一个就选了它；GPCR也那么多，我最感兴趣的则是肾上腺素能受体家族（可能跟我对儿茶酚胺的兴趣有关系hh），所以这次准备翻译些GPCR相关的文章时第一个就选了这篇。PDB-101的结构生物学亮点系列里有篇统括地讲GPCR的文章，我准备把对GPCR这个整体的讨论放在那篇的翻译末尾，这边就留给有关于肾上腺素能受体（下面为了方便就简称AR了）的一些瞎扯淡碎碎念了~

    文中有提到人体一共有许多种AR，它们可以被大致分为两大类——就是众所周知的α与β，其中前者又分为α1和α2，后者又分为β1、β2和β3。由于与不同的G蛋白偶联，它们的功能也有所不同：α1与Gq蛋白偶联，通过激活磷脂酶C、生成IP3和DAG、诱导内钙释放并激活蛋白激酶C来产生一系列反应，包括使血管平滑肌收缩；α2同Gi蛋白偶联，能够抑制腺苷酸环化酶、降低胞内cAMP浓度，其职责之一便是在神经突触前膜负反馈调控去甲肾上腺素的释放；β系列全都可以与Gs蛋白偶联，参与大名鼎鼎的cAMP-PKA信号通路，不过β2和β3除此之外也可以跟Gi玩儿。至于它们的功能嘛，那自然还是得分开来：β1主要在心肌分布（健康心肌上70%左右的β受体都是β1，剩下的基本都是β2；有趣的是，它的比例会在某些心脏疾病，比如心力衰竭中下降），激活时提高心率、心肌收缩力与传导速度；β2分布更广泛，其作用包括而不限于舒张支气管和血管、抑制消化道平滑肌、加速钾向胞内转移、促使胰岛素分泌、刺激糖原解与糖异生等等；β3的作用更迷一些，其主要在脂肪内分布，作用与促进脂解和骨骼肌产热都有关系。当然，说到这儿，你可能已经按捺不住想要问了：文中不是说一共有9种AR吗，我怎么只看你说了5种呢？这是因为α1和α2又各分3个亚型，分别为α1A、α1B和α1D与α2A、α2B和α2C。至于为什么没有α1C，是因为人们最开始鉴定出的α1C实质上跟α1A是同一个东西，搞清楚之后为防混淆就再没用过这个名字。尽管这些亚型并不常被提起，但它们之间的区别还是很有趣且重要的。举个栗子，血管平滑肌上分布的α1亚型主要是α1B，前列腺平滑肌上分布的则主要是α1A。选择性阻滞α1-AR却不区分亚型的哌唑嗪虽也能治疗良性前列腺肥大，但会引起血压降低等副作用；对α1A阻滞强度大于α1B的坦洛新则可以在缓解排尿困难的同时不引起对血压的明显影响。

    唔，感觉再说就要说到药理学了……还是到此打住吧！（弥天大雾）

因技术与能力限制，请前往原网页以查看原文中所有超链接以及可互动的JSmol文件。

强烈推荐去PDB-101官网查看原文，顺便探索一下这个干货满满的科普平台。

作者：David S. Goodsell

原文网址：https://pdb101.rcsb.org/motm/100

（话说回来，这篇刚好是第100篇月度分子！）

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封面图来源：Rasmussen, S., Choi, HJ., Rosenbaum, D. et al. Crystal structure of the human β2 adrenergic G-protein-coupled receptor. Nature 450, 383–387 (2007). https://doi.org/10.1038/nature06325