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血管变硬怎么办?控制这种离子通道,逆转血管衰老,恢复弹性!

2023-11-28 09:56 作者:时光派官方  | 我要投稿


随着衰老的进行,负责机体营养与代谢废物运输的管道——血管也会发生一些相应的变化,血管弹性下降便是其中最典型也最显著的变化之一 [1]。

长期以来,科学家们一直将这一变化归结于高血压等年龄相关心血管疾病的影响,却忽视了其与衰老之间的潜在直接联系,而美国纽约大学学者陈伟强团队最近发表的一篇研究或许能为我们带来对这一现象的全新理解 [2]。




在这篇发表于Aging Cell杂志的文章中,研究团队首次指出了一种钙离子通道在衰老过程中的功能改变对血管弹性的影响,而对其进行人工干预则就可以帮助血管恢复弹性,重返青春。

接下来就让我们一起来看看!(文末还有派派整理的改善血管弹性的小妙招哦)



在深入阅读这篇研究之前,我们首先要先理解血管弹性究竟是怎样产生的。

事实上,弹性只是一个宏观的概念,具体到微观层面,则主要体现为血管平滑肌细胞(以下简称VSMC)通过感知血管内外的机械力并将其转化为细胞内信号,从而帮助我们的血管及时适应动脉微环境的快速变化 [3]的能力,以下我们简称它为“感知力”



图片来源:https://www.bjzeping.com/page/zxzx_jptj_content.aspx?tj_id=E5ABEBA75436F254


正如那行驶在复杂路况下的越野车一般,倘若没有一套好的减震装置,车里的乘客(血细胞以及营养与代谢因子们)迟早得被活活震死。

在先前的研究中 [4, 5],科学家们只是发现,随着衰老的进行,VMSC的“感知力”会减弱,进而导致血管弹性下降,但其背后的更深层机制究竟如何,我们仍然不得而知。

在这样的大背景之下,本文报道的这篇研究应运而生,为我们彻底扫除了真相之上的那片阴霾。



在正式开始实验之前,研究者们需要先解决一个问题,那就是如何才能测量细胞甚至是更低大小单位的所谓“弹性”呢?

为此,研究者们设计了一套精妙的微观“镊子”系统。




如上图所示,这套复杂的微观“镊子”系统由超声镊子机械应力刺激器(施加压力)和弹性微柱阵列力传感器(测量响应)组成,能够精准地对单个VSMC施加瞬时机械力,并且测量其对机械力的响应变化 [6]。

研究者们首先使用这套系统测量了幼年(12 周)和正常衰老(58-78 周)小鼠VSMC的“感知力”。结果表明,衰老的VSMC确实要比年轻的VSMC的“感知力”更差,它们在面对外界机械力时不仅收缩更少,而且收缩阶段更慢、更长,机械敏感性更低。



图注:衰老的VSMC的收缩更少


而再往下细分,血管平滑肌细胞(VMSC)的“感知力”主要由两大结构产生,分别为机械敏感离子门控通道或表面配体,以及肌动蛋白细胞骨架(CSK) [7],因此它们的功能表达也能够反映VSMC的“感知力” [8]。

不过有趣的是,研究者们发现CSK和机械敏感信号元件两者之间似乎并不是简单的并列关系,后者中的离子信号通道可能是诱导CSK变化的上游信号通路。

因此,在接下来的实验中,研究者们主要将注意力放在了VSMC中的钙离子通道身上。

研究者们分析了VSMC中常见钙离子通道的基因表达 [5],他们很快就发现,对Ca2+ 浓度变化具有偏好性的机械敏感通道 Piezo1在年老小鼠的VSMC中显著上调,相比年轻细胞增加了整整2-5倍!



图注:衰老细胞(右)中的Piezo1表达远远高于年轻细胞(左)


而作为细胞膜上的关键机械传感器,Piezo1离子通道在外部机械力的驱动下被激活后可调节 Ca2+的流入,启动肌动蛋白(CSK)收缩,从而影响细胞对外部机械力的响应 [9, 10]。

这便促使研究者们怀疑:Piezo1是否会受到衰老的影响,成为导致VSMC“感知力”下降、血管弹性下降的罪魁祸首。

为了证实这一猜想,研究者们分别用一种Piezo1激活剂抑制剂对年轻和衰老的血管平滑肌细胞进行了处理。不出意料的是,在被激活剂处理之后,两种细胞内的钙离子浓度都立即升高了,随后又逐渐下降,最终达到平衡,而抑制剂处理则产生了相反的效果。




而与年轻细胞相比,衰老细胞表现出更高的钙离子反应峰值和更持久的钙离子信号,研究者们猜测这可能是因为衰老细胞中的Piezo1存在更为丰富且表达水平更高。



图注:观察 15 分钟后,年轻细胞中的钙信号基本恢复到基线水平,而老细胞中的钙浓度只下降了 25%(图 3g)


再综合此前对VSMC中肌动蛋白骨架(CSK)的研究,一条贯穿衰老——Piezo1钙离子通道——肌动蛋白骨架——血管平滑肌细胞“感知力”——血管弹性的脉络终于浮现。

总体而言,衰老导致了血管平滑肌细胞中的Piezo1功能更加亢进、表达水平更高,这就导致了位于下游的肌动蛋白骨架的活动增加。

然而,正如我们熟知的童话故事“狼来了”那样,过多的活动使得肌动蛋白骨架“疲劳”,在真正的外界机械力到来时,它们反而不能及时作出反应,从而降低了血管平滑肌细胞的“感知力”,反映到宏观上,就是血管的弹性下降,面对血流环境变化时的应变能力减弱。



图片来源:https://www.jojoreading.com/news/741


如此这般,可谓是云开雾清,大放光明。



既然Piezo1在衰老细胞中的过表达导致了血管平滑肌细胞的“感知力”障碍,那我们是否能够反过来操作,抑制它的过表达,从而恢复我们的血管弹性呢?

答案是肯定的

研究者们在随后的试验中制备了诱导衰老的年轻细胞抑制Piezo1(用siPiezo1)的衰老细胞以及对应的对照组年轻细胞和衰老细胞,并对它们进行了转录组分析。




研究者们发现,抑制Piezo1的衰老VSMC对钙离子的信号转导能力明显得到了改善,这表明沉默 Piezo1确实有助于抑制衰老血管平滑肌细胞中Piezo1 的过度激活,同时改善其快速适应外部刺激的能力。




Piezo1抑制剂的功能在宏观层面也得到了验证,微观“镊子”测量的结果显示,处理后的衰老细胞表现出更高的“感知力”

有意思的是,并且在其他方面,抑制Piezo1的衰老细胞又与衰老细胞以及被诱导衰老的年轻细胞没有明显差异,这表明siPiezo1能很好地特异性靶向 Piezo1 表达,可以说是一位“专杀”了。


TIMEPIE点评

看完本文,或许大家都已经认识了Piezo1这位导致我们的衰老的血管弹性下降的罪魁祸首,不过,它的天敌Piezo1抑制剂离我们尚且有些遥远,但也不必担心,在查阅了相关资料之后,派派也为大家整理好了一份最新指南,通过改变生活习惯,我们也同样可以让血管更“Q弹”。


No.1

锻炼

研究显示,定期的有氧运动、阻力训练、间歇训练、伸展运动和/或身心运动(普拉提、太极拳、瑜伽等)都可以提高血管弹性 [11]。


No.2

保湿

每日充足的饮水量对保持血管弹性同样非常重要。研究表明每天喝水少于0.5升的女性会出现更多的血管僵硬 [12]。


No.3

维持肠道菌群稳态

最近的一项研究表明,有益细菌不足和/或生态失调的女性会经历血管弹性丧失 [13]。


No.4

适当补充相关营养物质 [14]

Omega-3、EPA/DHA、镁、维生素K2、维生素C、维生素E、辅酶Q10、硒、精氨酸、褪黑激素、维生素D等营养物质都可以帮助改善血管弹性。

此外,植物性抗氧化剂和多酚也可以消除自由基应激并调节炎症标志物,从而支持血管健康和保护弹性。


—— TIMEPIE ——

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