FDA批准Roctavian，首个治疗A型血友病的基因疗法

by Marta Figueiredo, PhD

2023年6月30日

美国食品和药物管理局(FDA)已批准一次性基因疗法Roctavian(valoctocogeneroxaparvovec-rvox)用于符合条件的严重甲型血友病成人患者。 Roctavian现已成为第一个在美国获得FDA批准用于治疗A型血友病的基因疗法 董事长兼首席执行官Jean-JacquesBienaimé表示：“今天Roctavian的批准建立在BioMarin在针对危及生命的遗传性疾病根本原因的先进疗法方面的良好记录基础上，该疗法已经产生了八种最佳或一流的商业疗法。”该疗法的开发商BioMarinPharmaceutical的首席执行官在一份新闻稿中表示。

运动中的出血损伤很少见，但凝血因子低会增加风险

我们现在很自豪能为患有严重A型血友病的成人提供一种一次性、单剂量的治疗选择。我们特别感谢出血性疾病界对该计划的支持，并感谢所有参与我们临床试验的患者和医疗保健提供者，”他补充道“今天的批准代表了为这种出血性疾病患者提供治疗选择方面的一个重要进步，基因疗法治疗可能会减少持续常规治疗的需要，”FDA生物制品评估和研究中心主任PeterMarks博士说”在另一份新闻稿中说 该决定是在BioMarin提交监管申请约3.5年后做出的，也是在FDA授予其优先审查约三年后做出的。 2020年，FDA要求提供3期GENEr8-1临床试验(NCT03370913)的两年随访数据，该试验六个月的结果支持了首次申请。BioMarin于2022年重新提交申请后，该机构要求纳入正在进行的试验的三年研究结果。该意见书导致FDA将最初定于3月底的审查截止日期推迟了三个月，以便有时间分析结果。

欧盟有条件批准

该疗法去年获得有条件批准，适用于欧洲患有严重甲型血友病的成年人，这些人没有可检测到的AAV5抗体或标准替代疗法的抑制剂。然而，Roctavian的完全批准仍在等待更多数据证实其在该适应症中的临床益处。根据FDA标签中的规定，Roctavian应在具有治疗血友病和/或其他出血性疾病经验的医生的监督下，在输液泵的帮助下通过单次静脉输注进行给药。该疗法的推荐剂量是每公斤体重6×1013个载体基因组。在接受Roctavian治疗之前，患者必须完成一系列筛查测试，以评估是否存在预先存在的抗AAV5抗体，以及抗因子VIII(FVIII)的中和抗体——因子VIII(FVIII)是血友病A中缺失或有缺陷的凝血蛋白。Roctavian不应给在任何这些筛查测试中呈阳性结果的患者施用。 AAV5DetectCDx是ARUP实验室开发的FDA批准的诊断测试，被证明可以有效识别具有抗AAV5抗体的患者，这些抗体可能会导致基因治疗效果降低或无效。这项特定测试旨在用作Roctavian的伴随诊断测试，帮助医疗保健专业人员识别和选择可能受益于接受基因治疗的患者。 在开始治疗之前，患者还必须完成一系列旨在评估肝脏健康状况的测试，包括肝功能测试、超声检查和肝纤维化（疤痕）的其他实验室评估。如果发现肝功能或影像学检查异常，建议患者咨询肝脏专家，以帮助确定他们是否有资格接受Roctavian治疗。该疗法也不应用于患有活动性急性或不受控制的慢性感染、已知明显肝纤维化或肝硬化的患者。Roctavian的标签包括一系列警告和预防措施，包括输注相关反应、肝毒性、凝血事件以及肝细胞癌（最常见的肝癌类型）的理论风险。 美国估计有2,500人符合资格

BioMarin预计，美国估计患有严重A型血友病的6,500名成年人中，约有2,500人将有资格接受Roctavian治疗。为了确保所有符合条件的患者都能获得Roctavian，BioMarin表示，它正在与美国的私人和公共付款人密切合作。此外，该公司还提供基于结果的保证，承诺在患者对Roctavian没有反应的情况。如果患者在给药后的头四年内的任何时间停止对治疗做出反应，公司将按比例向付款人偿还治疗费用。BioMarin还与美国领先的血友病治疗中心密切合作，以确保所有机构都准备好为符合条件的患者提供治疗。 BioMarin执行副总裁兼首席商务官JeffAjer表示：“我们的团队已经工作了好几个月，以确保符合Roctavian资格的人能够获得这种一流的药物。”“我们感谢与健康保险公司、血友病治疗中心和血友病社区的密切合作，以确保严重A型血友病患者获得最大程度的服务。” Roctavian使用一种无害且经过修饰的腺相关病毒（称为AAV5）向肝细胞传递较短但有效的FVIII编码基因副本。由于肝脏是人体凝血因子的主要产生者，该疗法有望恢复FVIII水平，从而减少出血，并有可能消除常规FVIII替代疗法的需要。Roctavian的批准得到了GENEr8-1数据的支持，GENEr8-1是血友病基因治疗中规模最大、时间最长的3期临床试验。 临床试验中的罗克塔维安

ENEr8-1在134名患有严重甲型血友病的男性中测试了Roctavian，这些男性正在接受标准预防性替代疗法以防止出血。其中，112名患者在接受Roctavian治疗之前接受标准预防治疗期间至少六个月内前瞻性收集了年出血率数据。GENEr8-1中的所有患者都接受了至少三年的随访。 该研究的主要结果表明，该疗法在给药后至少一年内显着降低了出血率和替代疗法的需要。两年后，84%的患者不再出血，95%的患者仍未接受预防性治疗。三年数据显示，大多数参与者没有发生临床相关出血，其中92%不需要预防性治疗。此外，FVIII活性仍然很高，中位数为正常值的8.4%，平均值为正常值的18.8%。该试验的最新三年数据还表明，研究参与者的总体治疗出血量减少了80%以上，其中Roctavian将FVIII的使用量减少了95%以上。 正如FDA标签中所报道的，疗效分析集中于112名患者，这些患者在接受Roctavian治疗前至少六个月对其出血率进行了评估。结果显示，中位随访期三年后，年出血率下降了52%，从平均每年5.4次出血减少到2.6次。在这些患者中还观察到自发出血和关节出血的发生率显着降低。自发出血率从平均每年2.3次下降到每年0.5次，而关节出血率从平均每年3.1次下降到0.6次。 据BioMarin称，大多数试验参与者在第三年及以后继续对Roctavian产生反应，而无需采取额外的预防性治疗。该公司计划在一项长期扩展研究中继续监测试验参与者长达15年的治疗长期效果，以及在真实世界环境中对接受Roctavian治疗的患者进行15年或更长时间的监测。批准后研究。 副作用

GENEr8-1的安全性数据还表明，Roctavian通常具有良好的耐受性，最常见的副作用包括肝功能的轻微变化、恶心、疲劳、头痛、输液相关反应、呕吐和腹痛。临床研究中尚未报告与Roctavian相关的凝血事件或癌症病例。 “Roctavian的批准是第一个治疗严重A型血友病的基因疗法，有可能改变我们治疗成人的方式，这种方式是基于单次一次性输注后多年的出血控制，”医学博士StevenPipe教授说。密歇根大学儿科和病理学教授，GENEr8-1的研究员。 作为名为GENEr8-3(NCT04323098)的开放标签3b期试验的一部分，Roctavian还与抗炎皮质类固醇一起在患有严重A型血友病的男性中进行测试。 两项1/2期试验也在评估针对患有Roctavian病毒载体抗体(NCT03520712)或当前或既往FVIII抑制剂(NCT04684940)的严重血友病男性的治疗。 内容来源：hemophilianewstoday 网站：hemophilianewstoday.com/news/fda-approves-roctavian-first-gene-therapy-hemophilia-a/