药物毒理学复习资料

2023-06-23 00:04 作者:生物yes 0人读过 | 我要投稿

名词解释：

1、药物毒理学：

是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机制进行研究的一门学科。

2、半数致死量（LD50）/半数致死浓度（LC50）：

是一种用于衡量毒性的指标，指药物能引起一群实验动物50%死亡的剂量或浓度。

3、毒物：

是指主要引起机体功能性或器质性损害，损伤人体健康的物质。

4、最小有作用剂量：

是指能使机体某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。最小有作用剂量略高于最大无作用剂量，又称中毒阈剂量。

5、非临床研究：

是指在动物和体外模型中进行的研究，旨在了解药物在机体内的活性和毒性，以及对机体系统的影响，在新药研发过程中具有重要地位。

6、GLP（药物非临床研究质量管理规范）：

指药品非临床安全性研究质量管理规范，是国家为了保证新药临床前研究安全性试验资料的优质、真实、完整和可靠，针对药物非临床安全性评价研究机构制定的基本要求。是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件。根据国际惯例，GLP专指毒理学安全性评价实验室的管理。

7、药物依赖性：

又称药物成瘾，是精神活性药物与机体长期相互作用造成的一种精神状态，表现为一种强烈的欲望或强迫性地要求继续或定期使用并想方设法的去获得该种药物的行为和其他反应。

8、安全范围：

是指一种物质可以被安全使用的特定条件范围或剂量范围。对于药物或其它化学物质，安全范围通常指该物质在人体内的达到安全且有效的最高和最低剂量水平。

9、致畸性：

是指药物作用于胚胎，可影响器官分化和发育，出现永久性结构或功能异常，导致胎儿畸形，药物的这种特性称为致畸性。

10、剂量：

即药剂的用药量，是指某种物质在一定时间内被个体摄入、注射、吸入或其他途径进入体内的量。

问答题：

1、药物神经系统毒性损伤有哪些？

药物对神经系统的毒性作用，根据毒性发生在神经组织的不同部位和环节，可分为4类：神经元损害、轴索损害、髓鞘损害、影响神经递质功能。

1、神经元损害：一些药物可引起神经元损害，导致神经元病，严重时可导致神经元死亡（损伤不可逆），并会使神经元树突、轴索和髓鞘全部变性。

2、轴索损害：一些药物或神经毒物可经化学性切断轴索引起轴索变性，导致远端轴索病理性丧失而细胞体依然存货。轴索变性必然导致轴索运输和功能障碍，出现周围神经病的临床症状。

3、髓鞘损害：药物或神经毒物对髓鞘的损害主要有两种类型：一种是引起髓鞘层分离，称为髓鞘水肿；而是选择性脱髓鞘作用，使轴索丧失髓鞘。产生中枢神经系统障碍或周围神经病症状。

4、影响神经递质功能：还有一些药物对神经系统虽不产生结构损害，但通过影响神经递质的作用，产生神经功能上的障碍。影响递质的释放或摄取、激动相关受体、阻断受体等。

2、新药临床前药物毒理研究的局限性有哪些？

新药临床前药物毒理研究是评估新药发展潜力、发现和降低药物在人体内产生不良反应和毒性的重要方法，但该方法也存在一些局限性，包括以下几点：

1、动物模型与人体生理存在差异：目前医学和研究领域通常使用小鼠、大鼠、猕猴等动物模型，但这些动物模型与人类的生理、代谢和药效等方面存在差异，因此转化效果可能存在限制。

2、药物作用机制的复杂性：许多药物的作用机制十分复杂，还有很多未知的因素，针对特定药物的临床前毒理研究往往无法全面反应药物在人体内的影响。

3、单一剂量方法不足以评估药物的安全性：传统的临床前药物毒理研究只评估某种剂量下，某种物质的安全性，但随着剂量的增加，药物的毒性可能发生变化，药物的最大耐受剂量仍需要在临床研究中确定，临床前药物毒理研究只能提供一个初步的参考。

4、研究结果的可靠性：由于研究人员的技术水平和实验条件不同，临床前药物毒理研究的结果可能存在一定的偏差、误判或不确定性。

3、新药获证上市后需要注意什么？

新药获证上市后，需要注意以下几个方面：

1、按照批准文件使用：遵循批准文件中的规定，包括必要的使用限制、适应症、用药方法和剂量等方面，以确保安全有效使用。

2、不良反应监测和报告：建立有效的监测和报告系统，及时记录和汇报使用中发现的不良反应，这有助于及时评估新药的风险和安全性。

3、维持药品质量：保证药品的质量，遵循GMP规范和药品监管法规要求，确保药品稳定性、纯度、效力等方面的稳定性和一致性。

4、建立有效的药物管理制度：建立有效的药物管理制度，包括生产、流通、销售等各个环节的管理规定和操作标准，以确保药品的合法、合规和安全供应。

5、持续监测和评估药效和安全性：新药上市后还需要进行持续的监测和评估，包括药效和安全性方面，以进一步完善和改进药品的使用和管理。

4、什么是药物毒性作用？有哪几种？

药物毒性作用，是指用药剂量过大或时间过长对机体产生有害的作用。主要由于患者的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增加，导致某种功能或器质性损害。

其种类主要有：毒性作用、药物依赖性、致癌性、生殖毒性和发育毒性、遗传毒性、变态反应、特异质反应、迟发性毒性。

5、新药安全性评价的目的和意义？

新药安全性评价的目的是为了确定一个药物是否足够安全、可接受并值得在人类中使用。其意义主要包括以下几个方面：

1、确定药物的安全性：新药安全性评价的主要目的是确定药物在人类体内的安全性和不良反应情况，包括严重的和潜在的不良反应，以及药物对特定人群或患者的影响等。

2、改进药物开发：新药安全性评价有助于评估和改进药物开发过程中的相关问题，包括合适的剂量选择、适当的给药途径和给药方案，以及在临床试验和实际使用中可能出现的不良反应等。

3、提升医疗质量：新药安全性评价有助于确保在医学实践中只使用安全和有效的药物，从而提高医疗质量和保护患者的健康。

4、保护公众健康：通过对新药的安全性评价，可以确定药物的安全性和风险，从而保护公众健康和防止使用可能对人体产生不利影响的药物。

6、简述药物III型超敏反应的机制，并举例说明。

III型超敏反应，又称免疫复合物型或血管炎型变态反应。是抗原—抗体复合物（免疫复合物）在组织中沉着而引起的炎症反应，该炎症反应涉及补体活化和中性粒细胞浸润，释放出许多水解酶造成组织损伤。

例如，外源性药物抗原与抗体形成复合物，沉积在血管壁、小支气管、陪跑组织间隙和淋巴管。如果抗体偏多时，形成不溶性复合物，复合物可被巨噬细胞清除；如果抗原偏多时，则形成小的可溶性复合物，不被吞噬，往往透过血管壁，沉积于微血管或肾小球的基底膜上，在补体的协同下，吸引中性粒细胞吞噬复合物，这些白细胞可释放水解酶，催化基底膜与胶原纤维蛋白降解，造成组织炎症反应，这类反应时一种局部过敏现象，属于血管炎症反应。

7、常见的药材毒性成分有哪些种类？

药材毒性成分是指一些药材中含有的对人体有毒或对人体造成损伤的化学成分。常见的药材毒性成分的类型有：

1、生物碱：生物碱广泛存在于草本植物中，包括毒蕈碱、马兜铃酸、士的宁等。服用剂量过高会对心血管、消化系统和中枢神经系统造成严重损害。

2、配糖体：配糖体是一类含有糖基的有机化合物，包括苷、苷酸和糖甙类化合物。例如，锁阳苷是杜仲的毒性成分，剂量过大会对肝脏和肾脏产生损害。

3、挥发油：挥发油是许多草本药中的一种活性成分，但是过量使用也可能对肝脏、中枢神经系统和呼吸系统产生不良影响。例如，薄荷油和桉树油都含有挥发油。

4、多聚糖：多聚糖是一类普遍存在于植物中的高分子化合物，包括昆布酸、卡拉胶、朊病毒多糖等。长期过量使用可能导致免疫系统不良反应，毒性较强。

8、简述有机磷酸酯的神经毒性作用及其机制。

有机磷酸酯类是难逆性胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强，易进入神经系统，可使体内生物大分子物质烷基化和磷酸化，从而导致迟发性神经毒性。机磷酸酯类可攻击多个靶点，其机制涉及许多方面。

1、抑制乙酰胆碱酯酶：有机磷酸酯通过抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）的活性，导致神经递质乙酰胆碱的过度积累和神经冲动持续存在，从而引起神经传导障碍和神经元的损伤。

2、影响突触功能：有机磷酸酯还会影响神经元之间的信号传递，导致突触效应的减弱或消失。这种影响会导致神经元无法正确的沟通和协调，从而导致神经系统失调和毒性反应的出现。

3、损伤神经髓鞘：有机磷酸酯对神经元的髓鞘有直接的毒性作用，引起它们的变性和溶解。这种损伤会对神经密度和传递速度产生深远的影响，从而诱发不同类型的病理反应。

4、激发兴奋性型神经元：有机磷酸酯还能够激发兴奋性型神经元，产生不同形式的过度兴奋和因而引起的神经性和心血管相关的病理反应。

5、影响细胞信号通路：有机磷酸酯也可以与细胞表面上的受体相互作用，抑制或激活细胞信号通道，进而引起对机体的损伤和不良反应。

9、简述氨基糖苷类抗生素引起肾毒性作用及其机制。

氨基糖苷类抗生素有直接肾毒性，毒性作用的原因在于药物具有高度的内脏亲和性，在肾皮质中蓄积浓度高，残留时间长，使肾单位功能广泛紊乱，肾浓缩功能下降，近曲小管呈退行性病变。其机制主要如下：

1、药物抑制生物膜上磷脂酶A和磷脂酶C的活性，正常膜脂代谢受阻，膜脂成分改变，从而影响了莫得通透性及其功能。

2、氨基糖苷分子中的强阳离子氨基基团，与近曲小管细胞溶酶体结合，导致溶酶体膜的通透性增加或膜破裂，其内部多种水解酶释放出来，造成其他亚细胞单位和膜损伤，引起上皮细胞坏死，导致肾衰竭。

10、试述药物引起自身免疫疾病的机制，并举一例说明。

自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。机体对于原本耐受的自身抗原，由于化学药物因素的影响而发生变性、降解，暴露了新的抗原决定簇，从而产生抗原性质变异。

例如，变性的γ-球蛋白因暴露新的抗原决定簇而获得抗原性，或通过修饰原本耐受抗原的部分，从而诱发自身抗体(类风湿因子)导致免疫应答。这是由于大部分的自身抗原属于一种半抗原和载体的复合体，其中B细胞识别的是半抗原的决定簇，T细胞识别的是载体的决定簇，引起免疫应答时二种信号缺一不可，而一般机体对自身抗原的耐受性往往只是限于T细胞，如果载体的抗原决定簇经过修饰，即可为T细胞识别，而具有对该抗原发生反应的B细胞一旦获得TH的信号，就会分化、增殖，产生大量自身抗体。

11、简述药物对血液系统毒性作用的机制。

1、对红细胞的毒性：常见的化学物质对红细胞的直接毒性作用基本上可分为两个类型：对血红蛋白氧结合的竞争性抑制；破坏红细胞造成循环红细胞数降低的药源性贫血。结果都导致红细胞运输氧能力降低。

2、对骨髓的毒性：药物会直接或间接抑制造血干细胞的功能，导致红细胞、白细胞和血小板数量减少。例如，化疗药物、放射治疗、某些抗生素等药物。

3、对白细胞的毒性：肿瘤化疗药可能会引起粒细胞减少症、药源性白血病。

4、对血小板的毒性：某些药物可以干扰凝血过程，导致血小板数量减少、凝血因子活性降低或血栓形成。例如，抗凝药物、抗血小板药物、某些非甾体类抗炎药等。

12、试述药物致癌作用的常用评价方法。

药物致癌作用的评价方法主要包括以下几种：

1、长期动物试验：长期动物试验是一种最可靠的药物致癌评价方法之一，通过对动物进行一定时间的给药观察药物对动物的致癌作用。这种方法需要耗费较大的资源和时间，其带来的预测价值有限。

2、体外毒理学试验：体外毒理学试验是一种比较快速和成本较低的药物致癌评价方法，包括细胞变异试验、染色体畸变试验等。这种方法可以对药物对细胞和基因的影响进行初步评估，但是与动物试验相比，其预测价值会有所降低。

3、代谢毒理学试验：代谢毒理学试验是一种评价药物致癌作用机制及代谢特征的方法。通过观察药物在体内的代谢情况来预测其致癌效果。这种方法可以发现药物的代谢产物，从而识别其致癌前体和致癌物质。

4、宏基因组学分析：宏基因组学分析是近年来发展起来的一种较新的方法。通过对药物作用下机体基因表达的变化进行研究，来预测药物的致癌潜力和机制。

13、试述影响药物毒性作用的因素，各举一例。（小组作业）