抗衰明星NR、NMN都是这个家族，顶级机构梅奥指明NAD+未来方向
近日，来自全球顶尖医疗机构梅奥诊所旗下医学院（Mayo Clinic College of Medicine）团队在Aging Cell上发表了一篇关于NAD+代谢与衰老的综述[1]。综述全面系统讲述团队对大热物质NAD+抗衰的独特看法，堪为领域后续研究指路明灯。
NAD+与衰老关系一直是研究热点，而自诞生以来就一直争议不断的抗衰明星补剂NR、NMN就是NAD+前体，派派一直帮大家追踪着这个领域的最新动态，自然也不会错过顶尖医疗机构这篇富有潜力的文章。
在说明NAD+在衰老领域为什么如此重要之前，我们先简单了解一下NAD+的合成和消耗，这是机体内NAD+水平变化的基础。
NAD+的合成主要有三种途径：以色氨酸（TRP）为起始的从头合成途径，以烟酸（NA）为起始的Preiss-Handler途径和有NR、NMN等抗衰明星物质参与的挽救途径。
图注：NAD+代谢途径。从左到右依次为：色氨酸（Trp）通过中性氨基酸蛋白质载体进入细胞参与从头途径；NA由膜载体进入细胞用于Preiss-Handler途径；NR和NMN分别通过特定的转运蛋白进入细胞，参与挽救途径
在目前的研究中发现，NAD+的消耗主要与CD38、PARP、Sirtuins和SARM1这几种NAD+消耗酶有关。
其中CD38是哺乳动物最主要的NAD+消耗酶；PARP酶和长寿蛋白Sirtuins以NAD+作为底物参与DNA损伤修复、细胞增殖、衰老、凋亡等多个生物学过程；SARM1则是神经系统中重要的NAD+消耗酶。
作为机体氧还原反应中必不可少的辅酶和非氧化还原反应中的底物，大到心血管病、阿尔兹海默症等年龄相关疾病，小到细胞衰老，NAD+代谢水平的变化可谓是与衰老息息相关。
1. 衰老过程中NAD+水平降低
NAD+不可忽视的重要性，自然也引起了人们对生物体内NAD+水平的关注。研究者们发现，这种重要的辅酶在衰老过程中会发生代谢障碍，在体内含量逐渐减少。
根据过往的经验我们知道，物质的减少必然与其产生和消耗途径的变化有关，NAD+同样也不例外。总结众多研究结果后作者发现，在衰老过程中，NAD+的合成减少而消耗增多。
在NAD+合成的挽救途径中，NA、NMN等前体转化为NAD+需要NAMPT、NMNAT等酶的参与，而这些酶在体内的含量和活性都会随着衰老而下降，导致通过挽救途径合成的NAD+量减少。
另外，NAD+的从头合成途径中的QPRT酶也会在衰老过程中表达降低，导致从头合成途径失调，最终使NAD+合成减少。
消耗增加则与CD38、PARP等NAD+消耗酶活性在衰老过程中增加直接相关。
例如，研究人员发现作为NAD+分解酶（NADase）的CD38，其水平和活性在衰老过程中增加，敲除小鼠的CD38后，NAD+水平得到了保留。又如，DNA损伤水平随着年龄的增长而增加，负责DNA修复的酶PARP1活性增加，消耗了更多的NAD+。
另外，部分微生物在体内的代谢活动有助于增加体内的NAD+水平，比如细菌在烟酰胺酶PnCA介导下的脱酰胺作用能产生NA和NAR，有助促进口服补剂NAM和NR的NAD+增强作用。因此，衰老过程中的肠道生态失调可能损害这些微生物促进NAD+的作用。
2. 年龄相关疾病中总能看到NAD+代谢障碍的身影
与体内NAD+水平下降这一较微观的变化相比，年龄相关疾病总是更容易引起人们的担忧。
作者总结了心血管疾病、癌症、与年龄相关的代谢紊乱、器官纤维化、神经退行性疾病和短端粒综合征中NAD+水平的变化，发现NAD+水平下降就像影子一样，总是与衰老和年龄相关疾病同时出现。
3. NAD+水平与衰老经典标识“细胞衰老”关系密切
2013年顶刊Cell上刊登的“衰老9大标识”（在2023年新增至12个）为衰老研究确定了框架，本文作者重点阐述了衰老标识中的“细胞衰老”与NAD+代谢之间的关系。
图注：衰老12大标识
低水平NAD+对细胞衰老进程来说就像一把双刃剑。一方面，低水平NAD+引起的DNA损伤和线粒体功能障碍会加速细胞衰老；另一方面，细胞衰老进程又需要较高水平的NAD+去维持，从这个角度来说，低水平NAD+又抑制了细胞衰老。
兴许衰老细胞践行的是“以彼之道，还施彼身”原则，低NAD+水平对细胞衰老进程有利有弊，衰老的细胞对NAD+水平的影响同样也有好有坏。
好处是，衰老细胞增加了NAMPT酶的释放，这是一种NAD+限速酶，它的增加可以促进NAD+的合成。但坏处是，这种酶同时也会诱导细胞产生促炎促衰的SASP。同时，衰老细胞会诱导和募集消耗NAD+的CD38细胞，导致NAD+水平下降。
图注：图注：细胞衰老与NAD+代谢的相互作用
因为NAD+代谢失调总是发生在衰老和各种年龄相关疾病中，所以有学者提出恢复NAD+水平可能是促进健康衰老的潜在方法。目前学界采用口服NR、NMN等前体补充NAD+，以研究提升NAD+水平是否有助于治疗年龄相关疾病。
在开展的各项临床前研究（也就是动物实验）中，提升NAD+水平表现出良好的抗衰作用，有治疗多种年龄相关疾病的潜力。
比如，在患有心血管疾病的小鼠中，采用口服NMN、CD38抑制剂和PARP抑制剂等方式增强NAD+水平之后，小鼠的心血管疾病得到了改善。
这几种提升NAD+水平的方式在治疗癌症、减少纤维化、缓解代谢失调和治疗神经退行性疾病方面也发挥了一定的积极作用。
虽然目前关于提升NAD+水平治疗年龄相关疾病的人体临床实验较少，尚不清楚特定疾病是否会从NAD+前体补充中受益。但是，现有的NR和NMN的临床试验已经证明了它们在短期给药中是安全的，并且能有效提升人体内的NAD+水平。
良好的临床前研究结果和目前表现为安全的NAD+前体临床研究，让学界对于NAD+抗衰的研究保持着乐观态度，未来的研究可能更多的倾向于探清NAD+增强措施会改善哪些衰老标识，以及在人体中能治疗哪些年龄相关疾病。
值得一提的是，作者非常看好将senolytic疗法（一种旨在清楚衰老细胞的经典抗衰疗法）与NAD+增强治疗相结合，认为这可能会提高NAD+靶向干预的安全性和有效性。
Senolytics可以选择性地杀死衰老细胞，减少整体的老年负担，而NAD+前体补充剂能提高细胞的NAD+水平，帮助细胞维持健康的能量代谢，二者的协同效应可能产生1+1 >2的抗衰效果。
图注：Senolytics和NAD+增强疗法联合使用以促进健康衰老的理论框架
Aging Cell的这篇综述不仅全面阐释了NAD+在衰老过程中的变化，而且客观评价了NAD+补充治疗对抗衰的作用。联系到前段时间NR无用的新闻，相信这篇文章一定能解答读者朋友们关于补充NAD+抗衰的一些疑问。
虽然目前补充NAD+抗衰的人体临床证据还有一定不足，但这不影响学界对这一大热抗衰疗法的信心。另外，乐观的派派相信，作者提出的Senolytics和NAD+补剂这两个经典抗衰方式的强强联合，未来一定能让抗衰领域的研究更加蓬勃。
最后插播一条消息，美国宾夕法尼亚大学教授Joseph Baur一直深耕NAD+临床研究，派派有幸邀请到这位教授莅临年底的衰老干预论坛。欢迎各位对NAD+感兴趣的朋友届时一起到现场与这位学术大咖交流互动，共同探寻NAD+抗衰延寿的秘密！
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参考文献
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