遗传变异（genetic variation）是指在种群中个体之间的DNA序列的差异。遗传变异可以发生在生殖细胞（germ cells）中，也可以发生在体细胞中（somatic cells），但只有发生在生殖细胞中的变异可以遗传给子代。

遗传变异的主要来源是突变（mutations）和重组（recombination）。

突变是遗传变异的原始来源。DNA复制的时候常常会发生错误，在一般的情况下，这些错误会被DNA修复酶（DNA repair enzymes）所修复。当这些错误没有被修复而在DNA中保存下来时，这种错误就被称为新的突变（de novo mutation）。

突变实际上是一种中性的概念，大部分突变对机体不会有任何影响。

重组是遗传变异中另一种重要的来源。我们每个人都拥有来自父亲和母亲的遗传资料。重组是染色体的物理交换，多发生于二倍体生物的减数分裂期。重组可以产生与亲本不同的染色体。

一、遗传变异的类型

在学习遗传变异的类型之前，我们需要先区别几个概念

突变mutation和多态性polymorphisms和变异variant

一般而言，在全球所有人群中小于1%的变异被称为突变，大于1%的称为多态性，这实际上是一种人为的界定。变异则是二者的统称。

（一） 单碱基对替换（single base-pair substitution），单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）和单核苷酸位点变异（single nucleotide variant，SNV）

不论是SNP或是SNV都有以下两种形式：

1.      转换（transition）是指嘧啶与嘧啶，或嘌呤与嘌呤之间的替换

2.      颠换（transversions）是指嘧啶与嘌呤之间的替换

个人认为，SNP与SNV实际上是同一种遗传变异形式在不同的对象人群中的名称。

SNP，即单核苷酸/碱基多态性是一个群体概念，是指某种基因的差异在整个群体中的占比大于1%以上时，则将其称为单核苷酸多态性。这种变异大多是发生在生殖细胞上的，人基因组上平均约每1000个核苷酸即可能出现1个单核苷酸多态性的变化，其中有些单核苷酸多态性可能与疾病有关，但可能大多数与疾病无关。

SNV，即单核苷酸位点变异。例如在研究癌症基因组变异时，相对于正常组织，癌症中特异的单核苷酸变异是一种体细胞突变（somatic mutation），称做SNV。实际上，我们常说的点突变，其概念在狭义上就等同于单核苷酸位点变异。

SNV可能会导致以下几种改变：

1.      Stop gain（nonsense）：即无义突变，突变后变成一个终止密码子，使得多肽链的合成提前终止，肽链长度变短而成为无活性的截短蛋白。

2.      Stop loss：终止密码子缺失，导致本应该终止的肽链继续延伸。

3.      Non-synonymous（missense）：即错义突变，改变翻译成的氨基酸类型。

4.      Synonymous（silent）：即同义突变，由于密码子存在简并性，虽然碱基发生改变，但是不改变翻译出来的氨基酸类型。

5.      Affect splicing：影响剪切。

（二）插入（insertion）与缺失（deletion），也被统称为“indel”

插入或删除单个DNA序列片段，长度范围从一个到数百个碱基对不等。

当Indel发生在基因间区或内含子区时，对基因表型没有影响。

当发生在编码区（coding regions）时，又分为以下两种方式：

1.      移码突变（frameshifting）

由非三的倍数个核苷酸的插入或删除造成，因基因表达时密码子是由三个核苷酸组成，此类插入或删除会改变阅读框架，进而使mRNA在此突变以后翻译出完全不同的蛋白质。框移突变在开放阅读框越上游的区域发生，对蛋白质的影响越大，且因框移突变可能会改变终止密码子出现的位置，也会改变翻译出蛋白质的大小，一般会使其完全失去功能。

2.      非移码突变（non-frameshifting）

非移码插入/缺失突变是指可被三整除的核苷酸的插入或缺失，mRNA的读取框不会被破坏。由此产生的突变蛋白序列与野生型不同，一般为增加或删除一个或多个氨基酸残基。

 （三）结构变异（structural variation）

主要是指大段的DNA序列发生变异的情况，一般是指大于1kb的序列（随着测序技术的发展，现在定义已经被延伸到大于50bp的序列）。包括大段的缺失、插入、重复、拷贝数变异（copy number variation）和染色体重排（chromosomal rearrangement）。

二、 染色体数量异常

最常见的例子就是21三体综合征，即唐氏综合征。这里不做过多赘述。

【参考文献】

1. Alkan C, Coe BP, Eichler EE. Genome structural variation discovery and genotyping. Nat Rev Genet. 2011 May;12(5):363-76. doi: 10.1038/nrg2958. Epub 2011 Mar 1. PMID: 21358748; PMCID: PMC4108431.

2. Pagel KA, Antaki D, Lian A, Mort M, Cooper DN, Sebat J, Iakoucheva LM, Mooney SD, Radivojac P. Pathogenicity and functional impact of non-frameshifting insertion/deletion variation in the human genome. PLoS Comput Biol. 2019 Jun 14;15(6):e1007112. doi: 10.1371/journal.pcbi.1007112. PMID: 31199787; PMCID: PMC6594643.

3. 北京大学，生物信息学导论网络课，2013.