风头正劲！环状RNA成为新风口，各方抢滩布局！

PREFACE 前言

过去十年基于多种RNA技术的药物（如RNA干扰和反义寡核苷酸）已经上市，同时，下一代RNA（如环状RNA）在新冠mRNA疫苗产业的带动下弯道超车，掀起了另一波关注，成为近两年全球医药领域关注的焦点和投融资的风口。

（图片来源：Whitehead Institute）

下一代RNA技术代表着一种发展迅速，可用于治疗广泛疾病领域的颠覆性治疗模式。虽然尚处于早期，需要多年研究，但初创公司已从世界级的风险投资机构、大型医药公司和其他投资集团筹集了高额资金。

2022年8月16日，默沙东宣布与环状RNA领先企业Orna Therapeutics公司达成合作，下一代RNA赛道再度吸金超36亿美金。

此外，多家中国企业也有布局，技术上和部分管线与国际企业齐头并进。

本文我们对相对较新、受资本高度关注的RNA疗法——环状RNA进行了整理研究。

环状RNA赛道梳理

1.1环状RNA的发展

1976年，Sanger首先在植物类病毒中发现真核细胞的细胞质中存在环状RNA分子。

1993年，Capel发现小鼠Sry (sex-determining region Y)基因的环状RNA可能在小鼠睾丸发挥特定功能。

2013年，得益于高通量测序技术的发展，环状RNA被大量发现。Nature杂志同一期刊登两篇环状RNA研究文章，自此相关研究快速增长，逐渐成为RNA领域新的明星分子。

截止到目前，环状RNA发现已有40余年，近两年，全球环状RNA研究热情再上新高度。2021年，环状RNA领域实现近40亿元的融资规模，引起广泛关注。

（资料来源：PharmaInvest数据库）

1.2技术应用

环状RNA的特殊之处在于其结构。与以5' 帽和3' 尾终止的线性RNA不同，环状RNA相当于线性RNA分子中的3' 和5' 端被连接形成了闭合环状结构，失去了PolyA尾巴。

这使得环状RNA能够抵御细胞内核酸酶的降解，提高RNA的表达时间和表达量，因此更为稳定，免疫原性也更低。

环状RNA具有重要的生物学功能，参与多种疾病的发生、发展过程。例如作为天然小RNA(miRNA)海绵体吸附并调控miRNA的活性，与转录调控元件结合或与蛋白互作调控基因的转录等。

已有研究表明，环状RNA与糖尿病、神经系统疾病、心血管疾病和癌症等疾病相关。环状RNA的广泛表达和疾病调控机制不仅有望成为这些疾病的临床诊断生物标志物，也可以作为疫苗和治疗手段。

1.3 行业优势

相较于线性mRNA，环状RNA技术相当于mRNA2.0，在生产、递送和治疗效果方面更具有优势。

环状RNA最大的潜力是能实现mRNA无法实现的药物需求。因环状RNA独特的构象，其在生物体内非常稳定，故其能够长时间的持续表达蛋白。

此外，环状RNA免疫原性也更低，不需要核苷酸修饰来避免先天性免疫应答，与修饰的线性mRNA相比，纯化的未修饰的环状RNA可避免诱发TLR/RIG-I介导的免疫反应。

凭借高稳定性和低免疫原性这两大特点，环状RNA能够延长给药频率，比mRNA更适合于长效性的RNA疗法开发。

环形RNA还能够通过设计与优化来实现在特定组织的高效表达，对药物的副作用形成巨大助力。这意味着，即便进入非目的的细胞组织，特异性表达也能够降低环形RNA在其他细胞中产生的副作用。

另一方面，环状RNA的制备工艺更加简单、递送更加灵活、生产和运输保存成本更低，因此产业化优势更加明显，是下一代新型药物开发的理想平台。

1.4行业格局

如今，越来越多的创新企业便希望利用环状RNA的以上特点，超越mRNA技术。

Orna公司开发的基于环状RNA的CD19 CAR-T疗法已经进入临床阶段。由于该疗法直接体内产生经过修饰的免疫细胞，若临床成功无疑有望克服现有体外CAR-T疗法制备周期长、成本高、安全性等障碍。

此外，该公司还布局了DMD管线，首次使用非病毒递送方式，将编码全长抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的环形RNA递送到了人类细胞内部，并且表达抗肌萎缩蛋白，为DMD患者带来了希望。

在去年获得4.4亿美元高额融资的Laronde与Orna therapeutics的药物研发原理大致相同，均采用IRES（核糖体进入位点）技术激活eRNA翻译，但两者主要研究及应用方向存在一定差异。

（信息来源：药明康德）

Laronde旨在通过AI的方法搭建eRNA™药物研发及治疗平台。该公司的模块式环形RNA设计让它可以通过替换需要表达的转基因模块，让环形RNA表达任何类型的蛋白。

（图片来源：Laronde）

国内企业也在前进。目前，以环码生物、圆因生物、吉赛生物、科锐迈德为代表的环状RNA新锐先后成立，纷纷打造了环状RNA技术平台，与海外企业齐头并进。

SUMMARY小结

新冠疫情给mRNA的发展助推了一把，并延伸到其他RNA领域，给行业带来了新风口。环状RNA自发现以来已有40余年，该领域也受到了默沙东等制药巨头的看好，这意味着下一代RNA相关疗法的曙光已现。

参考资料：

1.https://www.biopharmadive.com/news/rna-next-gen-drugs-technology-biotech-startups/630203/2.tRNA therapeutics burst onto startup scene https://doi.org/10.1038/s41587-022-01252-y3.Circular RNAs: Characterization, cellular roles, and applications https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.0214.Therapeutic promise of engineered nonsense suppressor tRNAs https://doi.org/10.1002/wrna.1641