2023ESC-HFA大会公布信立泰心衰新药JK07研究数据
随着肿瘤免疫治疗热潮的到来,一众 Biotech 新贵迅速崛起,老牌的 Big pharma 也面临不进则退的境地。转型是时代所需,也是核心产品应对集采降价命运的唯一方法。但说易行难。盲目选择未曾涉及的创新药赛道和疾病领域,特别是当下的肿瘤药物治疗领域异常拥堵扎推,转型的风险陡增。不如依托现有成熟的疾病领域和自身企业深耕优势,注重自身license in的BD能力与自我研发体系的双重建设,能够有效减少转型风险。今日巡礼转型多年的信立泰在慢性心衰领域的创新药JK07 。
——信立泰产品快讯——
2023年7月7日,CDE官网最新公示,信立泰1类新药沙库巴曲阿利沙坦钙片(S086片为一款血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类小分子化学药,对心、肾等靶器官均有保护作用)递交了上市申请并获得受理。公开资料显示,这是信立泰研发的一款血管紧张素II受体-脑啡肽酶双重抑制剂S086,目标适应症为高血压和慢性心力衰竭。

截图来源:CDE官网
目前多项心力衰竭诊疗指南已将ARNI类药物作为治疗心力衰竭的一线用药。信立泰药业也曾在公告中表示,S086片用于慢性心力衰竭成人患者,有望降低患者心血管死亡和心力衰竭住院风险。
也让我想起很久之前有追踪过信立泰的一款慢性心衰的新药JK07,查询下最新的研发进展。
——JK07研发进度——
JK07是信立泰全资孙公司Salubris Biotherapeutics, Inc.(以下简称“SalubrisBio”)自主研发、具有全球知识产权的 NRG-1(神经调节蛋白-1)融合抗体药物,是全球首个进入心血管疾病临床试验的双特异性抗体①,拟开发适应症为慢性心衰。
2020 年 2 月,深圳信立泰药业股份有限公司全资孙公司美国 Salubris 收到美国 FDA关于同意 JK07 用于慢性心力衰竭进行临床试验的函告(编号:IND142367),一时间将公众的注意力聚焦到这家心血管领域老牌企业,也对 JK07 这款产品产生兴趣。
2022年,SalubrisBio宣布,已获美国FDA批准,获得开展JK07慢性心力衰竭的HFpEF(射血分数保留的心衰)适应症的I期临床试验资格。
同时,JK07的另一适应症——HFrEF(射血分数减少的心衰),在美国开展的I期临床试验第一剂量组已揭盲,并取得早期的初步试验数据。目前,第二剂量组的入组工作正在开展。
2023年5月20日,SalubrisBio宣布了正在进行的JK07射血分数降低(HFrEF)心力衰竭1b期研究的最新积极结果。这些数据是在欧洲心脏病学会心力衰竭协会(ESC-HFA)的年度大会上发表的。

14名患者进行了随机分组,比例为3比1(11位接受JK07治疗,3位接受安慰剂),前两个队列分别有5名患者(分别接受0.03mg/kg和0.09mg/kg的剂量),第三个队列有4名患者(接受0.27mg/kg的剂量)。
静脉注射单次给药,并测量每位患者左心室EF的基线值变化。这项研究的结果由首席研究员、克利夫兰诊所心力衰竭和心脏移植医学科的研究主任兼心脏病专家W.H.Wilson Tang博士介绍。
稳健的剂量依赖性生物标志物变化显示了在所有剂量水平上的靶点参与。
与安慰剂相比,所有剂量组的左心室射血分数都发生了有意义的变化:

JK07一般耐受性良好,大多数不良事件为轻度至中度。在最高剂量水平下,仅发生一次严重不良事件(3级)。
心力衰竭是美国和全球发病率和死亡率的主要原因。SalubisBio首席执行官Sam Murphy表示:“这些新的中期结果表明,JK07通过一次给药实现了强有力的靶点参与,并出现了令人鼓舞的潜在临床益处迹象。“观察到的持久和持续的反应,加上良好的安全性,支持对JK07的进一步调查,我们期待着在这些发现的基础上,在今年晚些时候启动第二阶段试验。”
——JK07作用机制——
NRG1是表皮生长因子(EGF)配体家族的一员,在体内,它通过激活酪氨酸激酶蛋白受体(HER3、HER4)调控细胞生长与分化,包括对神经系统和心脏的正常发育及功能产生重要作用。

图2 ErbB2过表达乳腺癌细胞和心肌细胞中的ErbB信号
基于NRG-1对于HER2、HER3、HER4靶点及其二聚体的调节作用,理想中基于此信号通路用于心衰适应症的药物,应该能够在心肌细胞内,诱导形成HER4:HER4同源二聚体和HER2:HER4异源二聚体,避免在乳腺癌细胞,诱导形成HER2:HER3异源二聚体,避免促进癌细胞增殖和分化,JK07的优势就在于此。根据已公开的JK07专利 (US20200010522A1),JK07的分子是重组人神经调节蛋白 1-抗 HER3 抗体融合蛋白,JK07包含了两种蛋白或两种蛋白片段,分别是NRG-1活性片段和抗ErbB3(HER3)单克隆抗体。JK07分子设计独特,解决了重组NRG-1蛋白疗法的局限性,在不影响HER4激活的情况下阻断HER3受体功能,大幅提高了产品的成药性和安全性。
——心力衰竭市场规模及预测——
与时下火热的肿瘤治疗领域,心力衰竭市场潜力同样不凡。根据沙利文报告,全球心力衰竭市场的销售收入从 2014 年的 35 亿美元增长至 2019 年的 55 亿美元,年均复合增长率为 9.4% 。到 2030 年,主要由于人口老龄化驱动心衰患者疾病需求的增加,市场销售收入预计将达到 250 亿美元。

心衰症状

资料来源:FROST&SULLIVAN
从2014年到2019年,中国心力衰竭药物市场稳步增长,年复合增长率达到7.7%。2019年,中国心力衰竭药物市场的收入为8亿美元(批发价口径)。

资料来源:FROST&SULLIVAN
未来的市场将主要由创新药物驱动,例如 2015 年由诺华公司推出的 Entresto (含 Valsartan 和 Sacubitril )比现存的药物显示出了更好的疗效。Entresto 的销售额从 2015 年的 2,100 万美元飙升至 2019 年的 17.3 亿美元,年均复合增长率为 201.3% 。

国内在心衰市场布局企业较多,上表只包含进度为临床 III 期及NDA的在研企业及产品。
现有心衰治疗药物只能改善症状,但患者死亡率仍居高不下,治疗效果并不理想。通过修复受损的心肌细胞治疗慢性心衰是长期以来科学家致力解决的医学难题。期望以JK07为代表的创新产品能够有所突破。
参考文献:
Mishra, Rosalin, et al. "HER3signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018).
Basic Res Cardiol. 2016 Nov;111(6):60. doi:10.1007/s00395-016-0576-z.
Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.
Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors.DOI:10.1158/1078-0432.
Centers for Disease Control and Prevention, Heart Failure, https://www.cdc.gov/heartdisease/heart_failure.htm, (accessed May 8, 2023).
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