PD-(L)1抑制剂联合治疗相关不良事件：系统回顾和荟萃分析
——正 文——
本文主要编译自 Lancet Oncol 期刊上刊登的赫捷院士团队的文章，标题为《Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitor-based combination therapies in clinical trials: a systematic review and meta-analysis》。
背景
临床上有众多正在进行的基于抗PD-1或基于抗PD-L1的癌症治疗组合试验在验证有效性和安全性。了解治疗相关不良事件的毒性特征至关重要。本研究的目的是全面调查不同联合疗法中治疗相关不良事件的发生率和概况。
方法
研究者对PD-1或PD-L1抑制剂的不同化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗组合进行了系统回顾和荟萃分析。在Pubmed、Embase和Cochrane数据库中搜索了2000年1月1日至2020年5月21日期间以英文发表的文章，调查了全球批准的PD-1或PD-L1抑制剂联合疗法。
仅纳入前瞻性试验报道的总体发生率或治疗相关不良事件的列表数据；排除了序贯疗法的研究，包括三个或更多类别的治疗手段和登记少于10名患者的研究。
通过随机效应模型，主要结果是所有级别和3级或更高级别治疗相关不良事件的总体发生率和概况。
研究之间的异质性通过I²统计进行评估。主要结果的汇总指标是发病率（95%CI）。95%置信区间与发病率一起通过具有logit变换的随机效应模型计算。
研究之间的异质性通过I²统计进行评估。主要结果的汇总指标是发病率（95%CI）。
结果
161项研究（17197名患者）符合纳入标准，共涉及2540份记录；
图1. 研究筛选
（*抗-CTLA-4单一疗法和基于CTLA-4抑制剂的联合疗法，但与PD-1或PD-L1抑制剂联合治疗除外。†抗PD-1或抗PD-L1加放疗未纳入特定方案中治疗相关不良事件的分析，因为患者数量较少。‡仅包括报告联合组和抗PD-1或抗PD-L1单药治疗组的随机对照试验，抗PD-1和抗PD-L1加放疗组未报告此类随机对照试验。纳入的两项试验（NCT03663205、NCT03594747）未发表。）
图2. 组合类治疗相关不良事件的总体发生率
（总体发病率定义为至少发生一次不良事件的患者人数除以患者总数。（A） 四个组合类别中所有级别不良事件的总发生率。（B） 四个组合类别中3级或更高不良事件的总发生率。正方形的大小表示样本大小。）
图3：联合方案中治疗相关不良事件的总体发生率
（（A） 各联合方案中所有级别不良事件的总发生率。（B） 各联合方案中3级或更高不良事件的总发生率。正方形的大小表示样本大小。PARP=多边形（ADP核糖）聚合酶。HDAC=组蛋白去乙酰化酶。IL=白细胞介素。）
化疗联合用药中，所有级别的治疗相关不良事件总发生率为97.7%（95%CI 96.4–98.5；I²=75%），3级或更高级别不良事件为68.3%（60.7–75.0；I²=93%）；
在靶向治疗组合中，所有级别的不良事件发生率为94.5%（90.7–96.8；I²=86%），3级或以上不良事件为47.3%（37.3–7.5；I²=93%）；
免疫治疗组合中，所有级别不良事件的发生率为86.8%（80.9–91.1；I²=94%），3级或更高级别不良事件为35.9%（29.5–42.9；I²=92%）；
在放疗联合治疗中，所有级别不良事件的发生率为89.4%（69.0–96.9；I²=74%），3级或更高级别不良事件为12.4%（4.4–30.6；I²=73%）；
图4：组合类别中最常见不良事件的发生率
（（A） PD-1或PD-L1抑制剂加化疗的所有不良事件。（B） PD-1或PD-L1抑制剂加化疗的3级或更高不良事件。（C） PD-1或PD-L1抑制剂加靶向治疗的所有级别不良事件。（D） PD-1或PD-L1抑制剂加靶向治疗的3级或更高不良事件。（E） PD-1或PD-L1抑制剂加免疫治疗的所有级别不良事件。（F） PD-1或PD-L1抑制剂加免疫治疗的3级或更高不良事件。ALT=血清丙氨酸氨基转移酶。AST=天冬氨酸转氨酶。GGT=γ-谷氨酰转移酶。ALP=碱性磷酸酶。（G） PD-1或PD-L1抑制剂加放疗的所有不良事件。（H） PD-1或PD-L1抑制剂加放疗的3级或更高不良事件。）
对于这四种联合疗法，最常见的所有级别不良事件分别为贫血（45.4%[95%可信区间32.4–59.1]）、疲劳（34.3%[27.5–41.9]）、乏力（26.4%[19.2–35.2]）和吞咽困难（30.0%[18.7–44.5]）；最常见的3级或更高级别不良事件为中性粒细胞减少症（19.6%[13.5–27.7]）、高血压（9.3%[5.7–14-9]），脂肪酶增加（7.2%[5.2-9.9]），淋巴细胞减少（10.3%[4.5-21.8]）。
所有纳入的随机对照试验均具有较低的偏倚风险。
延申
该研究提供了不同PD-1或PD-L1抑制剂联合治疗的治疗相关不良事件的综合数据。
该研究结果为临床医生在癌症护理的常规实践中提供了基于PD-1或PD-L1抑制剂的联合治疗的毒性特征的重要参考。
——个人观点——
随着免疫检查点抑制剂联合化疗、靶向、放疗、免疫联合免疫，双抗等新型抗体联合方案在临床上应用逐渐普遍。相较于免疫单药的irAE，联合方案的毒副反应明显增高。从上述的荟萃分析发现。对于这四种联合疗法，最常见的所有级别不良事件分别为贫血，而在下图的各类临床常用的PD-1抗体单药的不良反应，血液毒性非常低。因此，联合方案的毒性一定要引起重视。
对于免疫治疗及联合不同治疗手段导致的毒副反应的处理，是临床上必须重视的问题，既往也针对性的写过一些文章，转需。
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参考文献
Zhou X, Yao Z, Bai H, Duan J, Wang Z, Wang X, Zhang X, Xu J, Fei K, Zhang Z, Tan F, Xue Q, Gao S, Gao Y, Wang J, He J. Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitor-based combination therapies in clinical trials: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2021 Sep;22(9):1265-1274. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00333-8. Epub 2021 Aug 13. PMID: 34391508.
