50%小鼠成功延寿？哈佛重编程研究让遗传学大牛George Church惊讶
编者按
本文由【时光派研究院】编译自Lifespan.io对哈佛大学遗传学教授George Church的访谈。
George Church教授是抗衰老界的权威，创立了世界上第一个直接基因组测序方法，被誉为“基因组学之父”。同时，也是狂热的创业爱好者，成立、参与的抗衰老公司超过40家。
他带领的哈佛实验室更是在业内享有“黄埔军校”的美誉，许多学生注册成立了抗衰老公司，源源不断地为抗衰行业输送人才。
时光派曾经也分享过Church教授对于人类寿命极限的观点。
这次这位狂热的创业者带来了两个新的研究成果，还大方分享了他对于基因治疗和老年医学的看法。
原文链接：
https://www.lifespan.io/news/prof-george-church-on-cellular-reprogramming-and-longevity/
Q
您最近参与的两篇文章在长寿领域引起了不小的轰动。我们今天就先从关于端粒酶和卵泡抑素的文章开始聊，您能详细讲讲这个研究吗？
A
我们这次选择端粒酶和卵泡抑素（FST）进行基因疗法，是看重了它们在改善健康寿命上的潜力。
结果显示，FST在治疗由衰老或微重力引起的肌肉萎缩症、肌肉损失和神经肌肉功能受损方面很有潜力。
衰老与染色体末端端粒重复元素的减少有关，这在一定程度上是由端粒酶活性不足引起的。端粒酶作为一种有助于延长端粒DNA的酶，通过减少细胞有丝分裂时染色体末端的侵蚀来支持细胞增殖和分裂。激活端粒酶，可以产生延寿效果。[1]
卵泡抑素并不是一个常见的抗衰选择，但它作为一种对骨骼肌发育有着重要作用的蛋白，几乎存在于所有哺乳动物组织中。
在小鼠实验中，FST过度表达可使转基因小鼠的骨骼肌质量增加，改善了神经肌肉功能，而FST基因敲除小鼠的肌纤维变细变少，生长迟缓，骨骼缺陷，体重下降，出生后数小时内死亡。
我们的实验结果也支持了这些观点。在进行了端粒酶和卵泡抑素的治疗之后，实验组的小鼠肾脏端粒长度比空白组多3.1倍，小鼠的寿命也得到了巨大提升。
Q
实验中使用的端粒酶是癌症的重要因子。您觉得端粒酶治疗会在人体中产生一些未知的副作用吗？
A
如果长期持续给药，会增加肿瘤发生的可能性，还会导致额外的基因和表观遗传变化，从而引起更严重的癌症。
如果间歇用药，效果就会和第二项研究中的山中因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc四个转录因子）相仿：药量过大可能会使分化的体细胞变为干细胞。
此外，我们可以在生殖系实验或早期动物模型中实施特定的癌症预防措施。这样当引入端粒酶时，它可以以更高的水平在更长的时间内进行表达。
例如，复制额外的肿瘤抑制因子，以阻挡某些形式的癌症侵袭，让端粒酶的使用变得更加安全。
Q
我注意到您的另一篇论文使用的也是基因疗法，不过这次是通过重编程实现的。我们现在对于细胞重编程改善健康和寿命是怎样理解的呢?
A
衰老相关问题很早就分为两大阵营。
一种说法是，衰老是由于蛋白质、脂质、RNA和DNA的损伤导致的，必须通过外力对这些物质进行修复实现抗衰。
另一个阵营认为，衰老与表观遗传相关，只要让细胞相信它是年轻的，它就会进行自我修复。然而，修复并不是无所不能的。
在抗衰过程中使用重编程可以让细胞重回年轻态，但是幼稚细胞的修复能力有限。
如果不小心删除了所有的肿瘤抑制因子，已经变成幼稚细胞的细胞们就无法对这一现象进行修复，从而机体产生癌症的可能性就会增加。
不过大部分都可以通过表观遗传修复，至少第二个假设是这么说的。
我对于这两个观点我持中立态度，可能两种形式都存在于抗衰老当中。
我认为大部分修复都可以通过表观遗传完成，血液也可以参与修复过程，但不能解决全部。剩下的部分可以交给山中因子，如果还有剩余则可以通过恢复基因修复。
表观遗传重编程通过添加基因进行，添加进入血液的基因、重新编程细胞核的基因或缺失的基因(如肿瘤抑制基因)之间并没有根本的区别。
在某种意义上，它们都可以通过多重基因治疗完成，这就是为什么多次给药或使用更大的载体在现在的实验中越来越受到重视。
Q
考虑到部分重编程越来越受欢迎，它在长寿领域的总体地位是什么样的呢?
A
有些改善生物标志物的药物的作用机制，与他汀类药物改善胆固醇的模式相似。但是我认为抗衰老药物和它们之间有着微妙的区别，这种区别不可忽视。
简单地改善生化反应，并不意味着这类药物能延长寿命。反之，可能会产生有害效果，例如，增加一部分人患心血管疾病的几率，加速另一部分人的肌肉疼痛。
所以，影响生物标志物是一回事。逆转衰老疾病是另一回事。一种药物可以只针对特定的疾病，也可以影响多种疾病。
FDA可能会批准一种药物针对一个疾病的使用，但它实际上可以影响多种疾病，或有着预防效果。比如，可能有一种治疗肌肉萎缩的药物同时也可以帮助预防多种疾病。
这些药物作用的一些靶点可能是与衰老相关的，最后，当你对这些共享因素进行重新编辑时，才真正接触到了衰老的核心。
Q
您这篇来自Rejuvenate Bio的使用OSK进行重编程的论文，重要性又体现在何处呢？是在一个载体中同时传递三个因子还是别的什么？
A
我的实验室和Rejuvenate Bio早就做了三种基因（可溶性TGFβ受体2、Klotho和FGF21）同时传递的实验。
这三种基因和山中因子中的OSK（Oct3/4, Sox2, Klf4）不同，后者是需要传递至细胞核的转录因子。我们的组合拥有可溶性，且可以通过分泌产生。
因此可以进入组织间、细胞间基质，或者可以进入血液。在某种意义上，由于蛋白质也会帮助传递，传递需要的核酸减少，核酸传递范围减小。
这两者具有根本性不同。使用OSK的意义在于，它真的可以让衰老的细胞重获青春，恢复到胚胎状态。
到目前为止，除了Rejuvenate Bio，所有其他团队的研究与长寿关系不大。他们也许能治疗视神经受损之类的疾病，但这些损害不是衰老，更不是长寿。
在我们的实验小鼠在124周注射死亡，对于小鼠来说，这已经是长寿老人了。同一批的小鼠中一半在那时候已经死亡。
Q
我了解到这三种可溶性因子的联合疗法已经在狗身上进行临床试验了。有得到初步的结果吗?
A
我觉得不要在实验结束之前谈论临床结果会比较好。这是第二次动物试验，之前的实验对象是小鼠，结果不错。
这次以狗为对象的实验不仅是简单的动物实验，还可以帮助研发兽医产品。我知道一些狗主人做出了正面的评价，但由于这是随机临床试验，所以参与者可能受到安慰剂效应影响。
不过兽医临床试验的好处是耗时短。新冠试验是一个例外，只花了12个月，但是大部分人体临床实验要花费差不多十年而兽医实验大概只要18个月。所以，我们很快就能知道真实结果了。
Q
您的两项研究使用的都是基因疗法，但是在最近的一次访谈中，您表示细胞疗法优于基因疗法，对吗？
A
这不是非此即彼的关系。
我非常喜欢这次两篇研究中分享的基因治疗方法，能完成很多小分子疗法难以完成的操作。比如，基因疗法可以操控特异性。
而细胞疗法的优势在于，可以在体外调试基因疗法，然后再进行治疗。
举个例子，如果使用基因疗法，你就需要在体内对十亿个细胞进行基因治疗，你就有可能遭受十亿次基因损伤。
但它也有缺点，许多细胞（比如神经元细胞）的传递效果并不好。
关于二者孰优孰劣不能一概而论。
Q
抗衰老也是与老年科学相关的一个领域，您个人目前最看好老年科学的哪个方向呢?
A
衰老通路相对独立，主要有十种，我认为我们需要触及所有这十种通路，并思考它们之间的相互作用。
在我看来，如果想要将一个假设或一堆分子数据变成现实可行的疗法，最简单的方法是通过基因疗法。只需要几周，我们就可以得到新治疗方案，并将这种疗法应用到老鼠身上。
所以，我对这些衰老通路非常感兴趣。对于它们是否由细胞自主传播，还是通过血液传播，或者两者兼有，我们并不清楚。
同时，研究中的低成本公平分配可让我感到兴奋。虽然大部分都集中在了多药疗法上，我认为它在其他情况下也得到了很好的验证，如多药抗生素、多价抗病毒药物、癌症以及其他一些疾病。
—— TIMEPIE ——
这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只 为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的 关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！
参考文献
[1] Jaijyan, D. K., Selariu, A., Cruz-Cosme, R., Tong, M., Yang, S., Stefa, A., ... & Zhu, H. (2022). New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(20), e2121499119.
