臭名昭著到抗衰新星？改善认知、延长端粒…下一站“百亿抗衰”
说出来可能不信，衰老生物学清清白白研究了百年，终于开始向“可刑”的边缘伸手了！惊！现在跑还来得及吗？
前不久，世界psychedelic大会Wonderland在美弗洛里达洲开幕，今年的主题正是：长寿。大会邀请了一众衰老生物学专家学者参加，其中不乏大家的老熟人如Bryan Johnson、Aubrey de Grey，一同探寻长寿之境里的“Wonderland”[1]。
到底是什么样的潜力，才能让抗衰老知名学者不顾psychedelic substances的累累恶名为它们“激情带盐”？敬请收看派派的《今日说（抗）法（衰）》。
一、被禁了50多年，都有哪些psychedelic substances在出来的边缘线上跃跃欲试？
虽然学界对psychedelic substances的定义并不统一，但是大部分都认为psychedelic substances是一个总称，指一组异质的精神活性物质，这些物质会让人类产生知觉（主要是视觉）变化（例如扭曲、心理想象），包括情绪增强、矛盾认知变化、意识改变等[2]。
光说改变人的知觉未免抽象，从更生物学的角度来讲，这是一种优先与血清素（5-羟色胺）的5-HT 2A受体结合的物质[3]，血清素是掌控人类情绪的重要物质，所以psychedelic substances才能直接篡改人类的感官。
图注：看到没，这些就是警方缴获的psychedelic substances中的“刑中之刑”，遇到了一定要远离+报警
psychedelic substances主要可以分为以下几种：
（1）色胺类，如裸盖菇素、DMT等；（2）麦角酰胺类，如LSD等；（3）苯乙胺类，如MDMA和DOI等；（4）DAMA素类，如CBD等；（5）萜类化合物，如Salvinorin A等[4]。
看这一串或英文或化学的专有名词自然不会产生任何熟悉感，但是如果说，裸盖菇素就是毒蘑菇里的致幻成分，MDMA俗称摇TOU完，是不是突然熟悉多了呢？
psychedelic substances多种多样，但占据研究领域的大多只有几种：DU蘑菇DU植物专属的裸盖菇素、上个世纪造成大范围S亡的大名鼎鼎LSD、MDMA等[5]。
图注：还以为柯南里捂晕人的是乙醚？错！
它们曾经是叱咤风云的“大害虫”，如今是医药研究领域的“香饽饽”，科学家们最擅长变废为宝，让罪恶的东西找到它们应有的“正途”。
二、psychedelic substances抗衰，真有科学道理！看见小人和天国？也看见长寿
psychedelic substances抗衰延寿，但因为过于“可刑”，一般人想都不敢想，但研究者们迎难而上，找到了它们在抗衰延寿方面的可能贡献。
No.1 对认知的改善作用——老年抑郁克星
除了能与血清素受体结合发挥情绪调节功能的本职工作，psychedelic substances还被证明能增强神经可塑性和通过增加脑源性神经营养因子（BDNF）的产生来刺激神经发生。BDNF水平的降低是年龄依赖性神经可塑性降低的标志之一，且与大脑衰老直接相关[1]。
虽然很少有在老年人群体中展开的试验，但是在其他研究中，各种psychedelic substances都展示了极其出彩的认知改善和神经保护能力。
比如，CBD能改善老年群体的焦虑、创伤后应激和各种神经退行性J病，如老年痴呆和帕金森等[6]；裸盖菇素能改善焦虑、创伤后应激障碍、强迫症、成瘾等[7]；MDMA主攻创伤后应激，还能增强同理心、提升情绪、减少干扰[8]；LSD能改善焦虑等……
各种各样的精神问题，只有人想不到，没有它们改善不了！越来越多相关研究在强调衰老和抑郁情绪的双向促进，改善情绪也是抗衰中的一大助力，而在这方面，psychedelic substances是专业的。
No.2 psychedelic substances-端粒假说，还有抗YAN抗YANG化
虽然在最专业的领域暂时还没有非常明确的直接结论，但是研究者们已经迫不及待地提出了“psychedelic substances-端粒假说”，通过分析论证psychedelic substances延长端粒的科学性。
在一项论证裸盖菇素与端粒延长的分析类研究中，研究者指出：
在细胞机制方面，裸盖菇素能抑制内源性YAN症水平，增加端粒酶活性；在神经解剖学方面，裸盖菇素能下调默认模式网络活性，对端粒长度产生积极影响；在表型方面，抑郁症会加速以端粒磨损为代表的遗传衰老，而裸盖菇素正好“对症下药”……
总之，直接或间接，裸盖菇素对端粒的影响涉及大脑神经、抗YAN、微生物群、免疫调节等多个方面，与延长端粒存在着千丝万缕的关系[7]。
No.3 对衰老细胞的抑制作用
如果说，对端粒的影响还只是一个假说，那对衰老细胞的影响就是通过了实验验证的其他更高级论据。
有研究发现，裸盖菇素处理会导致细胞周期阻滞标志物（p21、p16和p53）剂量依赖性减少，DNA复制（磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白等）和增殖（PCNA）标志物的增加，还能让衰老相关分泌表型（SASP）的分泌减少。
这三者分别代表：细胞走向衰老停滞、细胞能继续增殖、以及细胞已经衰老并带动周围细胞一起衰老的过程，裸盖菇素对衰老细胞真的是“嫌弃满满”，只想催促细胞们努力工作。
除此之外，该项研究还发现，随着裸盖菇素浓度剂量的增加，细胞里YANG化应激水平也随之下降，也就是，裸盖菇素不仅能抗YAN，似乎还能抗YANG化[10]。
图注：裸盖菇素对衰老细胞的作用
除了上述三类主要的衰老相关的作用效果，psychedelic substances还被发现有改善表观遗传、调节脑肠轴（即通过调节肠道微生物菌群改善大脑健康）、治疗脑损伤、改善肠胃YAN等胃肠道J病等能力[4]。
既能集中一点登峰造极（认知改善），又能广撒网多多益善，psychedelic substances的作用效果不要太香！难怪各国各组织都在为这些psychedelic substances正名、解封的边缘上跃跃欲试，像psychedelic substances里比较边缘的CBD，因为没能产生幻觉已经率先上岸，遥遥领先[6,11]。
三、安全又不够安全，阿片类悲剧怎样在psychedelic substances身上避免？
虽然有效，但是衰老生物学和抗衰行业发展这么多年，各类抗衰品涵盖了抗衰的方方面面，psychedelic substances虽然是改善认知障碍和老年精神J病方面的翘楚，还能涵盖多方面抗衰作用，但如果危害极大，还不如不用。所以对于psychedelic substances，安全性尤为重要。
图注：psychedelic substances在人类试验中存在良好药物效果，但不良药物效果也不少
大量在年轻群体中展开的临床试验中，只要严格控制剂量和条件，安全性都有保障，但裸盖菇素和MDMA等“最有可能下一个上岸”的psychedelic substances，有增加血压和心率的作用，未必适合血压更高、有心血管J病风险的老年人[8]。
其次，它们能引发的幻觉也不容小视，像LSD这样的超强效psychedelic substances，就容易引起严重的持续性知觉障碍，主要表现为，看到的世界什么样的都有，就没有正常的，LSD深受其扰，痛失上岸机会[12]。
图注：持续性知觉障碍，无奖竞猜，这位小哥看到了什么？
总的来看，有望合法化的psychedelic substances如裸盖菇素和MDMA等，都低毒性、低成瘾性[13]，常见不良反应如肌肉紧张、恶心、食欲下降和多汗等，也大多是轻度、暂时的[14]。
一些实在不适用psychedelic substances的人群，文献中也作出了详细标注：
有当前或既往精神障碍、双相情感障碍或边缘性人格障碍病史、当前正在服用药物（如抗精神病药物、三环类抗抑郁药、锂、血清素再摄取抑制剂、单胺YANG化酶抑制剂）或精神活性物质、怀孕、严重神经J病、肾脏病、肝脏病、心脏病、有精神病家族史或自杀未遂经历等[2]。
有趣的是，在成瘾方面，臭名昭著的不止有psychedelic substances，它与止痛剂、兴FEN剂、尼古丁、酒精等享有一样的坏名声，但研究者发现，适当剂量的psychedelic substances，居然能改善酒精成瘾现象！“自己人”打“自己人”，真是神奇哇[15]。
图注：裸盖菇素能改善酒精成瘾现象，与视觉治疗搭配更佳哦~
在有效性和安全性的双重保障下，psychedelic substances的合法化和行业化正在成为大势所趋。
过去10年里，psychedelic substances的相关研究飞速增长[16]；澳大利亚是第一个将psychedelic substances合法化，并用于精神治疗的国家[17]；2023年5月，美俄勒冈州将裸盖菇素合法化，并开设第一家相关的治疗中心；加州也正式请求FDA批准，将MDMA合法用于创伤后应激障碍治疗[18]。
图注：每年的相关临床试验数量，灰色是裸盖菇素，红色是MDMA，蓝色是LSD
全球迷幻治疗市场也随之疯涨，目前已有50多家上市公司参与psychedelic substances的开发或管理，预计到2029年市值将达到近120亿美元，psychedelic substances物正迅速成为一个高度商业化的领域[17]。
作为一个有前科的年轻药，站在即将迈入社会的门槛上，psychedelic substances的发展充满了不确定性，但有一类和psychedelic substances有着相同境遇的“可刑”药物——阿片类药物，为它提供了“求职经验”。
阿片类药物主攻止痛[3]，有研究者专门整理了阿片类药物应用的惨痛教训如下[17]：
l 应确保能开相关处方的医生的教育来自第三方、公共资助的组织；
l 应确保患者团体和相关研究组织资金的强制性透明；
l 应公开资助有关此类药物影响的独立研究；
l 应抵制此类药物的“长青化”，即人为延长药品保护悬崖的做法；
l 应确保药物使用中不会以牺牲全面的心理保健为代价。
做好上述几点，相信psychedelic substances不仅能在抗衰道路上走得更远，也能走得更稳。
四、可行但“不刑”的psychedelic substances抗衰选手，你，值得拥有！
安全的psychedelic substances的合法化日益迈上正轨，了解到这一点抗衰爱好者也在跃跃欲试。
乌克兰企业家塞尔日·法盖特（Serge Fauget），一位狂热的抗衰爱好者，没有任何精神J病，却坚持服用抗抑郁药，2021年，他因为携带MDMA类似物和LSD在俄罗斯机场被捕入狱，堪称抗衰界张三，令人高呼迷惑。
不想像这位疯狂极客一样，又舍不得“众人皆醒我独醉”的抗衰感？不如将视线转到更天然无害的方面：西南某省农贸市场。
图注：如果派派没辨认错的话，红框里的就是我们接下去要介绍的主角了
没错，就是每年春夏造成不少云南人和云南旅人住院、常年“住”在新闻里的云南菌子：见手青（学名：红网牛肝菌），其中的致幻成分是裸盖菇素。
有人类拜倒在见手青的极致鲜味下，也有人提前开始将其用于生物医药：一位云南阿姨甚至用它缓解子女去世的悲伤。
图注：相关新闻
虽然派派十分不赞同这种以身试险的行为，但是如果真的很渴望试试新东西？可以去云南旅游一趟，至少也能获得蘑菇里的其他抗衰效果嘛（如，蘑菇提取物有提升免疫的能力[19]）。
而针对全面合法化的未来，相关研究也早早提出了psychedelic substances使用建议：
首先是要做好迷幻准备和迷幻整合，即在迷幻治疗前做好完全准备，让患者充分了解治疗内容及可能发生的情况，在迷幻治疗后针对这些体验的内容和后果提供充分和有效的干预[2]；
其次，psychedelic substances也不一定需要单打独斗！研究者们发现，psychedelic substances和冥想一同使用，就是强强联手。psychedelic substances的使用会导致人们更多地参与正念冥想练习，并增加冥想深度，而慈爱或同情冥想练习可能会缓冲psychedelic substances相关的副作用[20-21]。
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天才在左，疯子在右，从臭名昭著到抗衰延寿的良药，psychedelic substances无法选择自身命运，能选择的是人。经过严格的管控和合理的应用，这是能改善健康和延缓衰老的良药；如果滥用甚至为了暴利趋之若鹜，那这就是沾满缉毒警鲜血的邪恶之花。
或许，未来这股psychedelic substances解禁风也会刮到我国，不管是psychedelic substances或者其他，我们在任何药物面前都要保持的一分期待和十分理性，用科学、纯净的眼光看待每一款可能促进人类健康衰老的物质或干预手段。
———TIMEPIE———
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