1.简介

结核性葡萄膜炎（tubercular uveitis），用于描述由已证实和推定的结核分枝杆菌（Mtb）感染引起的眼内炎症，约占印度和印度尼西亚感染性葡萄膜炎的22.9-48.0%。

过去十年中，结核病葡萄膜炎的诊断取得了重大进展，然而，结核病葡萄膜炎诊断的困境仍未结束，尤其是在面对没有活动性肺或其他肺外结核的患者时。

结核病葡萄膜炎的病理机制迄今尚不完全清楚。有人提出，眼部炎症可由以下原因引起：（1）眼组织的直接Mtb感染，（2）诱导特异性抗视网膜免疫反应或对Mtb抗原的免疫反应（眼内没有活的Mtb）或（3）这些机制的组合

抗结核治疗 （anti-tubercular treatment，ATT） 仍然是结核葡萄膜炎的主要治疗方法。在许多临床情况下，当诊断不确定时，开具ATT处方是一个两难的选择。此外，ATT 和全身性皮质类固醇治疗的联合治疗通常是必要的，以获得最佳治疗效果。

宿主定向治疗（host-directed therapies，HDT）已经出现，以克服结核病中尚未解决的抗生素追求。HDT专门针对宿主免疫应答：（1）通过调节宿主对Mtb的免疫来增强Mtb消除，例如通过提高细胞内Mtb杀伤机制的效率，改善T细胞反应和加强肉芽肿以限制Mtb 播散，或（2）限制由 Mtb导向的免疫反应加剧引起的免疫病理学。尽管可用的（前）临床证据仍然有限，HDT 似乎适用于结核性葡萄膜炎。

2.结核性葡萄膜炎的免疫病理生理学

2.1 视网膜色素上皮细胞（RPE）

RPE构成了外部血液视网膜屏障（BRB）。后一种功能对于眼部免疫豁免至关重要。

RPE细胞还通过协调眼睛内的先天性和适应性免疫反应来发挥关键的免疫功能。

2.2 Mtb的直接感染

Mtb可通过远处感染病灶的血源性播散到达眼部组织。局部的Mtb会导致肉芽肿性炎症。已经证明，在眼标本中仅检测到单个Mtb芽孢杆菌的情况下，特别是在RPE层中，可能会发生这种炎症。

TLR-2 和 TLR-4 似乎对 Mtb 感染至关重要，因为这些 TLR 的阻断会抑制 RPE 中的 Mtb 生长和增殖。Mtb 感染的 RPE 分泌多种细胞因子和趋化因子（包括 IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子 （TNF）-α、IFN、CXCL9、CXCL10 和 CXCL11，并吸引免疫细胞，包括中性粒细胞、NK 细胞和 T 淋巴细胞。

研究表明，Mtb感染的RPE细胞具有显性的1型IFN（IFNα / β）信号传导反应；活动性结核病与外周血细胞中1型IFN刺激基因（ISG）的特异性激活有关。结核病越严重，ISG的表达水平越高。因此，ISG 的外周血细胞表达可用于将不明原因葡萄膜炎的 QFT 阳性患者分层为具有高可能性患有活动性 TB-葡萄膜炎（高 ISG 表达）或低可能性患有活动性 TB-葡萄膜炎（低 ISG 表达）的组。提出这种方法可以防止ISG表达低的患者进行不必要的ATT治疗。

2.3 结核葡萄膜炎的自身免疫反应

最近的调查表明，潜伏性结核病患者葡萄膜炎的发展可能涉及自身免疫。自身免疫过程可能涉及对眼部抗原的超敏反应，因为免疫细胞启动与眼外的Mtb抗原发生交叉反应。

此外，外周T调节细胞（Tregs）的频率相当低和功能异常可能导致结核葡萄膜炎。来自TB-葡萄膜炎患者的眼内细胞因子分析显示，与特发性/未知葡萄膜炎相比，自身免疫相关细胞因子（如IL-2，IL-12，CXCL9和TNF-α）水平更高。这些数据共同支持Treg免疫功能障碍和强T辅助（Th）-1极化是导致结核葡萄膜炎的因素。

3. 结核性葡萄膜炎的临床视角

结核葡萄膜炎可表现为单侧或双侧眼内炎症：前、中、后以及全葡萄膜炎。存在大羊脂KP、瞳孔缘虹膜结节（Koeppe结节）或虹膜前中结节（Busacca结节）以及宽基粘连提示眼前肉芽肿性炎症。白内障的形成在慢性炎症中很常见。结核中间葡萄膜炎中常出现明显的雪球或雪滩伴外周血管炎。结核性后葡萄膜炎通常表现为视网膜和脉络膜炎症。脉络膜视网膜病变包括脉络膜结节/结核瘤、多灶性脉络膜炎、匍匐样脉络膜炎或类似其他实体的病变。结核性视网膜血管炎也可表现为闭塞性外静脉炎。尽管很少报告，但也可能存在视神经受累（视神经炎或视神经结节）

在实践中，由于结核葡萄膜炎的诊断通常依赖于临床肉芽肿性炎症的存在、排除其他可能的疾病以及全身性结核感染的确证性评估（基于胸部 X 线检查、干扰素释放试验（IGRA） 或结核菌素皮肤试验 （TST）），因此全球对诊断延迟的报道各不相同。

根据全身性生物标志物，外周血 2022 型 IFN 基因标记和血清 C1q 测量相结合，可能在分类不明原因的 QFT + 葡萄膜炎方面提供额外的诊断价值。在这种情况下，血清C1q低和1型IFN特征评分低的葡萄膜炎患者可能不需要ATT，因为他们患活动性结核病的可能性很低。

4. 目前的治疗方式

4.1 全身治疗

ATT是结核葡萄膜炎的主要治疗方法。ATT 方案通常在最初的 2 个月强化阶段联合使用四种药物（异烟肼 [H]、利福平 [R]、吡嗪酰胺 [Z] 和乙胺丁醇 [E]），然后联合使用两种或三种药物 （HR ± Z），至少持续 4 个月。世界卫生组织目前还引入了为期4个月的ATT方案，包括异烟肼、利福喷丁[P]、莫西沙星[M]和吡嗪酰胺（2HPMZ/2HPM）。总体而言，在结核病高负担和低结核病负担国家，接受ATT治疗葡萄膜炎消退的患者比例分别为80-100%和23.9-100%。

COTS 小组提供了一个经过专家意见培训的在线计算器 （https://www.oculartb.net/ cots-calc），以帮助眼科医生确定特定患者是否需要 ATT。该计算器考虑的结核葡萄膜炎表型是结核脉络膜炎、TAU、TIU、TPU 和 TRV。除了眼表型和结核病的国家特异性地方病外，计算器还需要个体患者数据，包括 TST、IGRA 和胸部 X 线检查结果。

尽管仍然没有实施良好的RCT，但最近的BTS声明支持定期使用伴随的全身性皮质类固醇（1mg / kg泼尼松龙或等效物）。全身性皮质类固醇有望进一步控制炎症，特别是在结核性后葡萄膜炎中。在ATT病程期间出现矛盾恶化的情况下，有必要增加全身性皮质类固醇的剂量，这发生在大约四分之一的患者中。如果在高剂量全身性皮质类固醇后无法实现令人满意的炎症控制，应考虑另一种免疫抑制剂。一些报告描述了辅助免疫抑制剂（甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤、IFNα2 或这些药物的组合）成功控制炎症和复发。

4.2 眼内治疗

辅助性眼内抗炎治疗 TB-葡萄膜炎的作用较小，仅得到有限研究的支持。

已知活动性肺结核患者的血清中 VEGF 升高，反映了内皮功能的变化。最近发表的病例报告显示了抗VEGF注射在脉络膜肉芽肿消退中的效用。

除抗 VEGF 外，奥曲肽（一种生长抑素类似物）是治疗葡萄膜性黄斑水肿的替代药物。生长抑素受体存在于人类 RPE 中。尽管减少葡萄膜黄斑的确切机制尚不清楚，但两项研究描述了奥曲肽的疗效。有趣的是，奥曲肽正在通过使用纳米颗粒技术开发用于局部眼内应用，这为未来几年广泛用于治疗黄斑水肿带来了希望。

5.结核性葡萄膜炎的治疗监测

5.1 矛盾的恶化

ATT 开始后 3 至 8 周之间经常发生活动性病变的临床恶化或进展（伴或不伴有皮质类固醇），尤其是在显示匕状脉络膜炎 （SLC）和多灶性脉络膜炎 （MFC）的患者中。ATT给药后分枝杆菌抗原的释放和迟发型超敏反应的发生被认为是潜在的机制。使用自动彩色眼底图像处理的算法在开发基于眼部图像的矛盾恶化预测模型方面显示出有希望的实用性，但这需要在其他研究中进一步验证。

5.2 治疗结果的共识

缓解：非活动性疾病（0 级细胞/无炎症）在完成 ATT 疗程后至少 3 个月。

治愈：非活动性疾病（0 级细胞/无炎症）在完成 ATT 疗程后 24 个月。

6. 宿主靶向治疗结核性葡萄膜炎

宿主免疫细胞对Mtb的调节可以通过多种方法实现。

1)增强吞噬溶酶体活性和自噬以改善 Mtb的细胞内杀伤，

2)减少肉芽肿性病变以限制Mtb扩散，

3)减少炎症相关的组织损伤，

4)增强细胞对感染和相关炎症的反应，

5)诱导T淋巴细胞对Th1的反应以刺激细胞免疫。

到目前为止，上述方法均未应用于结核葡萄膜炎。然而，随着我们在结核葡萄膜炎中获得更多的免疫致病学知识，未来有望将有特异性HDT在结核葡萄膜炎中的应用。

6.1 二甲双胍

二甲双胍已被重新用于结核病治疗，因为它可以增强自噬。它可以通过 刺激活性氧和吞噬溶酶体融合的形成来限制Mtb的生长。

自噬是一种保守的过程，它将蛋白质、细胞器和入侵的病原体输送到溶酶体进行降解。 然而，Mtb可以逃逸并阻止自噬溶酶体的成熟，从而阻止其有效的病原体杀伤机制。

6.2 磷酸二酯酶和mTOR抑制

磷酸二酯酶抑制剂抑制TNF-α，同时增加涉及环磷酸腺苷（cAMP）和环鸟苷单磷酸（cGMP）的细胞内信号通路。自噬受丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR调节。抑制mTOR刺激巨噬细胞中的自噬，并被认为可增强Mtb的细胞内杀伤。

6.3 基质金属蛋白酶 （MMP） 抑制

MMP是具有降解细胞外基质（ECM）成分的特性的内肽酶家族，其活性由金属蛋白酶（TIMPs）的组织抑制剂控制。在炎症期间，大多数 MMP 在免疫细胞（包括单核细胞/巨噬细胞）和非免疫细胞中的表达和活性增加，包括 MMP-1、-3、-9 和 -12 以及 MMP-10。

迄今为止，多西环素是唯一获得FDA批准的MMP抑制剂，并已被探索为结核病的HDT。在多西环素治疗后观察到血浆 MMP-1、-8、-9、-12 和 -13 水平降低、I 型胶原蛋白和弹性蛋白降解以及几种免疫反应基因（IRF1、APOL1、FCGR1A、FCGR1B、GBP5 和 GBP6）的血液转录水平降低 。

6.4 N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸的生物学效应归因于其抗氧化特性。它还可能通过补充细胞内谷胱甘肽来降低炎症细胞因子的产生（例如TNF-α），而谷胱甘肽在结核病患者的外周血单核细胞中减少。此外，它可能通过其免疫调节功能限制Mtb的生长，导致Th1细胞因子（例如IL-2，IFN-γ）的充分产生，这对于有效控制Mtb至关重要。

6.5 COX抑制剂

非甾体抗炎药 （NSAID），包括布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸和阿司匹林，已被探索作为 HDT 抗 Mtb 的候选药物。观察到COX的抑制降低了前列腺素E2（PGE2）水平，后者可能在感染后期抑制吞噬作用和Mtb杀伤。因此，可以预期COX抑制剂可能增加Mtb清除率。

6.6 细胞疗法

间充质基质细胞（MSCs）通过 限制T淋巴细胞（CD4和CD8）、B淋巴细胞和NK细胞的增殖，表现出多能分化能力，并显示出组织修复和免疫抑制能力。MSCs还调节树突状细胞（DC）并诱导Tregs。MSCs的免疫抑制剂特性依赖于细胞间的相互作用以及可溶性因子的分泌，例如TGF-β1，肝细胞生长因子（HGF）和PGE2。间充质干细胞可以吞噬Mtb并通过自噬限制Mtb生长。

循环 γδ T 淋巴细胞代表一个主要的先天性外周 T 淋巴细胞亚群，这些细胞可以直接杀死受感染的细胞，主要通过释放裂解分子、细胞因子和凋亡，但也调节其他先天性和适应性免疫细胞的功能。

其他潜在细胞包括：由于内部和外部BRB在Mtb感染时很重要，因此还可以增强小胶质细胞，Müller细胞和星形胶质细胞对Mtb的免疫反应。

6.7 增强细胞和体液免疫反应

IL-2是免疫系统中至关重要的细胞因子，因为它参与T淋巴细胞的活化。涉及 CD4 和 CD8 T 淋巴细胞的细胞介导免疫在结核发病机制中至关重要。已经尝试用重组人IL-2治疗以增强Th1对Mtb的活性。

IFN-γ可以通过抵消IL-6诱导自噬来增强巨噬细胞内的Mtb杀伤力。重要的是，研究表明Mtb 可以抑制IFN-γ信号传导并抑制HLA II类抗原加工，使Mtb能够逃避细胞免疫监视。因此，IFN-γ治疗有望改善Mtb抗原呈递。

H56：IC31亚单位疫苗含有Mtb抗原（Ag85B，ESAT-6和Rv2660c（H56））以增强体液和细胞免疫应答（抗原特异性T淋巴细胞）。

7 耐药结核病的负担

在耐多药结核病高负担国家的居民中，应考虑耐多药和广泛耐药问题的严重程度。希望未来用HDT治疗结核葡萄膜炎也能够克服目前可能被忽视的MDR和XDR问题。

8. 未来方向

目前HDT治疗结核病的发展是基于肺部病理学的，主要涉及巨噬细胞、肺泡细胞和与肺部病变有关的细胞因子。肉芽肿是结核病病理学中的重要结构，也在眼部结构中形成。

需要进一步深入了解眼部结构内肉芽肿形成的免疫发病机制。由于与Mtb感染的巨噬细胞相比，RPE细胞对Mtb感染表现出较低的吞噬能力和不同的转录组反应，因此可以预期眼肉芽肿形成的替代调节 。这增加了涉及眼内肉芽肿形成的特定病理过程的可能性，而这种病理过程在肺/全身性结核病中不会发生。

通过多组学方法，可以更好地理解结核病葡萄膜炎所涉及的宿主病原体反应和免疫调节过程的途径。鉴定结核病葡萄膜炎病理学中涉及的关键途径可能会发现新的诊断方法以及疾病治疗的靶分子和/或途径。此外，我们认为准确检测眼组织中的Mtb并鉴定能够区分各种亚型患者的生物标志物，特别是那些可能引起诱导免疫反应的患者，对于最佳患者导向治疗至关重要。

8.1 免疫检查点抑制剂治疗结核病的经验教训

由于PD-L1抑制，增强的细胞因子反应可能导致过度的炎症细胞活化和肉芽肿相关细胞外基质的破坏，从而增强Mtb的生长和扩散。总之，这些数据表明，找到合适的HDT具有挑战性，应该考虑到结核病全身和局部（肉芽肿内）免疫调节之间的差异。

8.2 利用HDT治疗结核性葡萄膜炎：我们做到了吗

目前HDTs对结核葡萄膜炎患者的适用性可能价值有限，除非：（1）大量证据支持其在肺结核和肺外结核中的实用性，（2）发现与结核葡萄膜炎相关的特定药物靶点，抑制与眼部疾病相关的各种炎症途径，以及（3）尽管存在各种临床谱，但以治疗为导向的患者分类侧重于潜在的病理过程。

9. 结论

在没有可靠的单一金标准诊断测试的情况下，其临床表现的多样性使得准确诊断和治疗结核葡萄膜炎具有挑战性。

 结核病诊断不简单的一些疾病在决定谁需要和谁不需要ATT方面造成了困难，特别是当一个人面对TST或IGRA阳性但没有强烈提示结核葡萄膜炎或其他结核疾病体征的眼表型的患者时。ATT的持续时间长和潜在的不良反应强调了进一步研究以确定实际需要ATT的患者的必要性。此外，目前开发的HDTs特异性调节宿主对Mtb的反应而不忽视抗分枝杆菌治疗的重要性，也可能在未来被证明对TB-葡萄膜炎的治疗有价值。

必须强调更多关于开发结核病葡萄膜炎诊断新方法的研究以及根据患者特异性潜在炎症过程进一步制定精确治疗策略的重要性，这就要求我们在未来几年大幅提高对结核葡萄膜炎发病机制的认识。

10. 参考文献

Putera I, Schrijver B, Ten Berge JCEM, Gupta V, La Distia Nora R, Agrawal R, van Hagen PM, Rombach SM, Dik WA. The immune response in tubercular uveitis and its implications for treatment: From anti-tubercular treatment to host-directed therapies. Prog Retin Eye Res. 2023 May 25;95:101189. doi: 10.1016/j.preteyeres.2023.101189IF: 19.704 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 37236420.